Abstrakt
Hemoragické chronické radiační proctopathy (CRP) je častou komplikací po pánevní radioterapii u pacientů s prostaty nebo gynekologických nádorů. Tento systematický přehled byl proveden za účelem vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti koagulace argonové plazmy (APC) při léčbě hemoragické CRP. Databáze knihovny PubMed, Embase a Cochrane byly vyhledávány pro související studie Od počátku do července 2017. Nakonec bylo identifikováno 33 studií s celkem 821 hemoragickými pacienty s CRP. Po léčbě APC se hladiny hemoglobinu zvýšily ze 7,7-13,4 g / L na 11-14 g / L(včetně 15 studií). Všechny () studie uváděly účinnou míru krvácení z konečníku, z nichž pět studií mělo podíl 100%. Krátkodobé komplikace byly hlášeny ve 31 studiích, zatímco dlouhodobé komplikace ve 33 studiích a žádné komplikace v 11 studiích. Co se týče závažné komplikace, perforace byla hlášena u 2 z 33 studií, a výskyt byly 3,3% (1/30) a 3,7% (1/27), resp. Jako APC, nastavení, argon průtok plynu (medián 1,5 L/min) a elektrické energie (medián 50 W) neměla žádný významný vliv na komplikace a hemostázy. Závěrem současná literatura naznačila, že terapie APC byla účinnou a bezpečnou strategií pro hemoragickou CRP a k ospravedlnění naší studie jsou zapotřebí rozsáhlé prospektivní studie.
1. Úvod
hemoragická chronická radiační proktopatie (CRP) je častou komplikací po radioterapii pánve. Během 6 měsíců po radioterapii měla incidenci 5% až 15% u pacientů s karcinomem pánve . Na patogenezi hemoragického CRP se podílelo více faktorů, jako je poškození sliznice, mikrovaskulární poškození s tkáňovou ischemií a telangiektázie . Orální nebo klystýrová léčba salicyláty, kortikosteroidy a sukralfátem měla obvykle omezený přínos. Kromě toho nebyl chirurgický zákrok doporučen pro vysoký výskyt morbidity . Bylo však hlášeno, že hyperbarická kyslíková terapie (horká) a aplikace formalinu jsou účinné při radiační proktitidě . Jako snadný způsob, v destrukci na telangiectasias způsobené radioterapií, argonové plazmatické koagulace (APC) byla hlášena mít lepší účinnost než formalínu při léčbě hemoragické CRP (79% versus 27%, ) . Alvaro et al. také zjištěno, že APC terapie měla výrazně lepší odezvu než hyperbarická kyslíková terapie při snižování krevní transfúze a tkáňová toxicita, i když obě léčby prokázán žádný významný rozdíl v řešení krvácení z konečníku. Přesto několik studií stále uvádělo vysoký výskyt až 20% komplikací spojených s APC, jako jsou vředy, perforace, striktury a píštěle . Dále, Sato et al. bylo zjištěno, že vhodné nastavení APC (např. elektrická energie, doba aplikace a průtok argonu) by mohlo snížit poškození hlubších tkání, čímž se sníží výskyt komplikací . Jeho účinnost a bezpečnost však nebyly v předchozích studiích jasně hodnoceny. Proto jsme provedli systematický přehled k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti APC při léčbě hemoragické CRP.
2. Metody
2.1. Lékařské Literatuře Vyhledávání
databázích PubMed, Embase a Cochrane Library byly hledány příslušné studie od počátku až do července 2017, pomocí klíčových slov, včetně „záření proctopathy“ NEBO („záření“ A „proctopathy“ ) NEBO „záření proctopathy“ NEBO („radiační proktitida“ ) NEBO („záření“ A „dy“) NEBO („radiační proktitida“ ) A („Argon plazma koagulace terapie“ NEBO („Argon plazma koagulace“ A „terapie“ ) NEBO „Argon plazma koagulace terapie“ ) NEBO („APC terapie“) NEBO („APC terapie“ ). Neexistovalo žádné jazykové omezení pro vyhledávání literatury.
2.2. Kritéria výběru a kritéria vyloučení
všechny studie byly nezávisle přezkoumány dvěma vyšetřovateli. Studie byly zahrnuty, pokud splňují následující kritéria: (i) včetně pacientů s pánevní rakoviny a následnou radioterapií, (ii) diagnostikována jako hemoragické CRP, a (iii) hodnotila účinnost a bezpečnost APC. Kritéria pro vyloučení byla následující: hodnocení, kazuistiky, studie na zvířatech a studie bez úplného textu nebo dostatečných údajů.
2.3. Extrakce dat a Hodnocení Kvality
následující informace byly extrahovány z každé zahrnuty obor: autor, rok publikace, oblast, obor design, počet případů, věku, pohlaví, typu rakoviny, postupujte-up čas, argon průtok plynu a elektrické energie, APC, počet zastavení krvácení z konečníku (CBRN), hemoglobin (LHb) úrovně, a krátkodobé a dlouhodobé komplikace. Kvalita zahrnutých studií byla hodnocena pomocí upravené verze Newcastle-Ottawa Rozsahu, který obsahoval výběr kohorty na APC správy a její reprezentativnost, zjištění APC expozice, a důkaz, že tam byl žádný předchozí expozice APC, výsledek, dlouhověkost follow-up (nejméně 6 týdnů), a zaujatost vzhledem k vypuštění nebo neúplné follow-up .
2.4. Statistické Analýzy
účinnost APC terapie byla hodnocena podle stupně zlepšení v rektální krvácení a hemoglobinu, zatímco bezpečnost byla hodnocena na základě výskytu komplikací, které byly klasifikovány jako krátkodobé (např. naléhavosti, průjem, inkontinence, horečku, anální nebo bolest břicha, perforace) a dlouhodobé (např. stenóza/striktur, rektální vředy, opakování krvácení z konečníku, a píštěle). Pokud jde o nastavení APC, byla zahrnuta analýza elektrické energie, průtoku argonového plynu a doby koagulace. Studie se skóre ≥5 byly považovány za vysoce kvalitní, s 3-4 pro střední kvalitu. Nesrovnalosti v hodnocení byly vyřešeny diskusí.
3. Výsledky
3.1. Studovat Vlastnosti
167 dokumenty identifikovány v počáteční vyhledávání, po odstranění duplicit a vyloučení irelevantní studie, komentáře, kazuistiky, recenze, 37 studie byly vybrány pro hodnocení celého textu. Další 4 studie byly vyloučeny vzhledem k absenci jistých výsledků, včetně krvácení z konečníku zastavení, zlepšení hemoglobinu, a krátkodobé a dlouhodobé komplikace, a 33 studie byly zahrnuty do konečného hodnocení (Obrázek 1). Všechny zahrnuty studie včetně prospektivních () a retrospektivních () nekontrolovaných kohortových studií a 4 nerandomizované kontrolní studie byly provedeny v jednom akademickém centru. Průměrná doba sledování byla 28 měsíců (1 měsíc až 170 měsíců) (Tabulka 1). Všichni pacienti s chronickou radiační proktitidou byli charakterizováni rektálním krvácením, které bylo označováno jako hemoragické CRP.
|
3.2. Účinnost APC
zlepšení rektálního krvácení a hemoglobinu bylo považováno za účinnost léčby APC, která byla pozorována u 821 a 383 pacientů. 15 studií uvádělo zlepšení hemoglobinu po podání APC. Tabulka 2 ukazuje, že po APC léčby byly průměrné hladiny hemoglobinu byl lepší od 7.7–13.4 g/L 11-14 g/L. 33 studie dokumentované rektální krvácení, zastavení, jak je doloženo v Tabulce 2, 5, který měl 100% hemostázy rychlost . Dále, v největší studii, Sato et al. hlášeno, že během průměrného sledování 34.6 měsíců, u 4 pacientů (6.3%) měl drobné opakující se krvácení z konečníku a 60 (93.8%) zůstal v remisi. () (Tabulka 2).
|
3.3. Bezpečnost APC
krátkodobé a dlouhodobé komplikace spojené s APC byly uvedeny v tabulce 3. Krátkodobé komplikace byly hlášeny ve 31 studiích, zatímco dlouhodobé komplikace ve 33 studiích a žádné komplikace v 11 studiích. Výskyt komplikací byl 0-63, 6%. Zejména ve studii z Venkatesh a Ramanujam v USA nebyla po léčbě APC žádná komplikace mezi 40 pacienty, protože tým měl zkušenosti. Nejčastější postup týkající se krátkodobé komplikace byly hlášeny anální nebo rektální bolest s nebo bez tenesmus, který byl s největší pravděpodobností nastat po léčbě u dentate řádek. Bylo také hlášeno nadýmání břicha, zvracení, adynamický ileus, vagální příznaky, křeče, inkontinence, horečka a exploze tlustého střeva. V jedné studii byla hlášena nekróza dolní části konečníku . Závažná komplikace perforace byla hlášena ve 2 sériích, jejichž incidence byla 3,7% (1/27) a 3,3% (1/30). Ben-Soussan et al. hlásil, že jeden pacient měl během APC explozi tlustého střeva, která okamžitě vedla k perforaci . Pacient potřeboval chirurgickou léčbu a během 2 týdnů se úplně zotavil. Současně Ben zmínil, že výskyt exploze střev byl vyšší po lokální přípravě ve srovnání s orální reparací (). Přípravek klystýr s perzistentní pevnou stolicí nad koagulovanými lézemi přispěl k hlavnímu riziku perforace. Canard et al. také hlášeno 1 perforace . Z jejich studie jsme však nemohli získat podrobné informace o léčbě perforace a prognóze pacienta. Grund a kol. hlášeno 1600 aplikací APC pro různé indikace v horním a dolním gastrointestinálním traktu a hlášeno procento perforace 0,31% .
|
rektální vředy, stenóza a recidiva rektálního krvácení byly častými dlouhodobými komplikacemi po léčbě APC. Chruscielewska-Kiliszek et al. hlášené rektální vředy u 35 (56 .5%) z 62 pacientů , incidence, která byla relativně vysoká v porovnání s vykázané celkové výši asi 3,3% (1/30) -21.4% (Tabulka 3) v jiné sérii. Rektální vředy vyvíjející se během APC lze považovat za důsledek tepelného poškození již poškozené a vaskulárně ohrožené tkáně, která byla tedy křehčí a měla horší hojení . Skutečnost, že rektální vředy nebyly klinicky obtížné, znamenala, že by neměly být považovány za absolutní kontraindikaci APC, ani nutně nevyžadují žádné další endoskopické sledování . Výskyt stenózy ve srovnání s rektálním vředem byl méně častý. Incidence rektální stenóza rozmanité u různých studií, mnoho studií popisující žádný výskyt rektální striktury, zatímco několik studií, podávání zpráv, jako komplikace v 2% (1/49) -13.3% (2/15) . Vzhledem k tomu, že většina rektálních striktur byla asymptomatická, bylo obtížné odhadnout jejich skutečný výskyt a teoreticky by byl vyšší, než uvádí několik studií. Míra recidivy rektálního krvácení se pohybovala od 2,1% (1/48) do 6,3% (1/16). Pacienti užívající antikoagulancia nebo aspirin měli větší pravděpodobnost relapsu. Kaassis et al. hlášeno, že pacienti, kteří dostávali antikoagulační terapii, vyžadovali více sezení APC, ale mohli také dosáhnout ekvivalentní terapeutické účinnosti jako ti, kteří nebyli na antikoagulaci .
3.4. Argumenty nastavení APC
přezkoumáním relativních Literatur jsme si uvědomili, že různé studie mají různá volitelná nastavení APC. Tento systematický přehled ukázal argumenty nastavení APC ve 32 studiích (Tabulka 1). Nastavení elektrického výkonu se pohybovalo od 25 do 80 W (medián 50 W), s průtokem argonu od 0,6 do 3,0 L/min (medián 1,5 L/min). Z 10 studií, které uváděly záznamy o době koagulace, pouze jedna studie stručně poskytla konkrétní počet času koagulace. Rozsah koagulační čas byl od 0,5 s do 3 s. Mezi zahrnuty studie, které pozorovali výskyt komplikací, a to bez ohledu na rozsah elektrického nastavení (30-50 W versus 50-80 W), odpovídající výši komplikace neměla žádný rozdíl (0-58.1% versus 0-63.6%). I při stejném výkonu (60 W) a průtoku > 1,5 L / min, série 4, respektive, hlášeny komplikace v 0%, 35,7%, 0% a 13,3% . Kromě toho neexistovalo jednotné nastavení APC v 5 sériích, které uváděly 100% míru hemostázy. Proto se zdálo, že nastavení APC nesouvisí s výskytem komplikací v naší studii.
3.5. Hodnocení kvality
hodnocení kvality studií používajících NOS je uvedeno v tabulce 4. Kvalita studií byla považována za vysokou pro 31 studií a Střední pro 2 studie.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1: reprezentativnost vystaveny kohorty; 2: zjištění APC expozice; 3: demonstrace, že výsledek zájmu nebyl přítomen na začátku studie; 4: hodnocení výsledku; 5: bylo sledování dostatečně dlouhé na to, aby došlo k výsledkům; 6: přiměřenost sledování kohort. Hvězdička () označila jedno skóre a pomlčka ( – ) označila nulové skóre.
|
4. Diskuse
chronická radiační proktopatie měla incidenci 5% -15% u pacientů s pánevní radioterapií a nejčastější komplikací bylo krvácení z konečníku. Radiační poranění rektální stěny se projevila jako obliterative endarteritida s sekundární ischemické tkáně a rozvoji neovaskulární slizničních lézí. Tito by mohli krvácet zpožděným způsobem a různými množstvími: od malého sporadického špinění, které vede, někdy k chronickému stavu anémie, k epizodám těžkého rektálního krvácení .
APC je nontouch elektrokoagulace technika, v nichž vysokofrekvenční střídavý proud může být doručena do cílové léze ionizovaný plyn. Omezená hloubka koagulace (0,5-3 mm) vysvětlila nízké riziko perforace, stenózy a fistulizace. Na rozdíl od tradičních bipolárních zařízení může být APC aplikován axiálně a radiálně, což umožňuje tangenciální koagulaci lézí kolem rektálních ohybů bez významného snížení účinnosti. Generátor APC je navíc mobilní a lze jej rychle použít kdykoli a kdekoli . APC je tedy dobře zavedená léčba různých stavů, jako je vytékání krvácení z angiodysplastických lézí nebo míst polypektomie.
naše studie nejprve potvrdila, že APC byla účinná a bezpečná terapie při endoskopické léčbě hemoragické CRP. Léčba APC měla vysokou úspěšnost hemostázy a nízký výskyt komplikací, což by mohlo pomoci zlepšit hladiny hemoglobinu. Kromě toho by terapie APC mohla být prováděna na ambulancích, protože během zákroku nebyla nutná žádná sedace nebo analgezie . Sedace s midazolam, fentanyl, nebo propofolu byla spravována, aby se minimalizovalo nepohodlí způsobené lézí v blízkosti dentate řádek nebo plynných distenze rekta .
několik studií uvádělo, že u všech pacientů došlo ke snížení transfuzních požadavků a ke zlepšení anémie . Medián nejnižší hladiny hemoglobinu byla 9,6 g/dL (v rozmezí 5.1–14.1), než APC a medián zlepšení hladin hemoglobinu po ošetření byl 2.05 g/dL (rozmezí 0,5–5.1) ve studii Hortelano et al. . Pokud jde o bezpečnost, více než deset studií nehlásilo během sledování žádné komplikace . Nicméně, několik studií uvádí nízký výskyt komplikací, včetně rektální nebo anální bolesti, obnovení krvácení, ulcerace konečníku a anální nebo rektální striktury. Rektální bolest se obvykle vyskytovala v blízkosti zubní linie po léčbě APC . Mohlo by to být vyřešeno spontánně během několika dnů nebo standardními analgetiky . Recidiva rektálního krvácení se s největší pravděpodobností vyskytla, když pacienti užívali antikoagulancia nebo aspirin, a bylo také možné úspěšně léčit po další léčbě APC. Přestože rektální vřed a stenóza byly častými dlouhodobými komplikacemi, byly obecně asymptomatické a nevyžadovaly žádné další endoskopické sledování. V tomto systematickém přehledu byla nekróza spodní části konečníku hlášena pouze v jedné studii . 2 studie uváděly perforaci po APC s nízkou incidencí. Ben et al. hlásil, že jeden pacient utrpěl explozi tlustého střeva komplikovanou perforací, která vyžadovala naléhavou operaci. Patofyziologie výbuchu tlustého střeva zůstala nejasná, ale příčinou by mohla být akumulace tlustého střeva (vodík a metan) při potenciálně výbušných koncentracích, zejména přítomnost stolice nad lézemi.
optimální počet léčebných sezení nebyl dosud znám. APC nebyl tradičně aplikován v jedné léčebné relaci, zejména u pacientů se závažnými onemocněními. Pro terapeutický úspěch se střední počet relací na pacienta pohyboval od 1 do 3, 7. Swan et al. zdokumentováno, že došlo k významnému zlepšení rektálního krvácení u 68% pacientů po prvním sezení a 96% po dvou sezeních. Karamanolis et al. hlásil, že APC se 2 sezeními může úplně vyřešit rektální krvácení u 89,3% (50/56) pacientů. Podle tohoto systematického přehledu byla průměrná hodnota relací APC 1,9.
pokud jde o nastavení APC, stále neexistoval konsensus pro optimální nastavení APC (výkon a průtok plynu) pro úspěšnou a bezpečnou koagulaci. Sato et al. hlásil, že ideální doba koagulace byla 2 sekundy od experimentu ex vivo na rektální sliznici prasat. Weiner et al. také zjistili vliv koagulační čas na hloubce a průměru koagulační zóna a oznámil, že jako koagulační čas a elektrickou energii zvýšit, na větší elektrické energie (>75 W) a/nebo delší koagulační čas (>3 s), impaktní krátery a umělé rozštěpů v submukóze a perforace zvýšit. Protože údaje o době koagulace nebyly k dispozici v zahrnutých studiích, nemohli jsme provést analýzu, která by vysvětlila vliv doby koagulace na hloubku. Abychom to shrnuli, doba koagulace se v naší studii pohybovala od 0, 5 s do 3 s. Canard et al. hlásil, že nižší nastavení výkonu bylo upsáno pro nižší míru komplikací a snížený počet léčebných relací potřebných pro úplnou koagulaci, s téměř všemi komplikacemi vyskytujícími se při nastavení výkonu nad 45 W . Obecně jsme si mysleli, že nižší nastavení výkonu způsobilo menší zranění, zatímco v tomto systematickém přehledu se zdálo, že nastavení APC nemá žádný vliv na komplikace.
zamýšleli jsme dále studovat rozdíl mezi systémem ICC (např. APC první generace) a APC druhé generace. Bohužel, všechny studie zahrnuty používá ICC systém s nastavením parametrů, které byly výrazně odlišné od druhé generace APC. Ve srovnání se systémem ICC nabídla druhá generace APC širší šířku pásma parametrů včetně různých režimů APC a rozsahu nastavení výkonu od 1 do 120 W . Různé režimy APC se zdály být bezpečné a účinné v různých gastrointestinálních stavech .
Jiné než APC, salicyláty, kortikoidy, sukralfát, a krátké řetězce mastných kyselin, klystýry byly použity s omezeným úspěchem, ale hyperbarická kyslíková terapie (HOT) a formaldehydem aplikace bylo prokázáno, že být efektivní v radiační proktitida .
mechanismem horka při léčbě radiačního poškození tkáně byla indukce neovaskularizace, která by mohla zvrátit tkáňovou hypoxii. Makrofágy reagují na kyslík gradient mezi poškozené hypoxické buňky a okolní zdravé tkáně zprostředkované stimuly pro angiogenezi . Tahir et al. hlásil 95% účinnost HOT pro hemoragickou CRP, kde přibližně polovina případů měla trvalou Hlavní odpověď. Někteří pacienti dokonce zaznamenali úlevu od příznaků trvající až sedm let. Před souhlasem s horkem by však pacienti měli zvážit tyto faktory: (1) tlak uvnitř hyperbarické komory může poškodit střední a vnitřní ucho, nosní dutiny, plíce a zuby u dospělých i dětí. (2) Někteří lidé zažili klaustrofobii uvnitř komory. (3) terapie může ovlivnit vaše oči, například podporou krátkozrakosti nebo růstu katarakty. (4) diabetici by si měli nechat zkontrolovat hladiny před a po léčbě, protože hyperbarická kyslíková terapie ovlivňuje hladinu cukru v krvi. (5) náklady na horké byly dostatečně vysoké a nebyly široce použitelné. V metodách horké nebyla jednotnost. Ačkoli ze studií bylo patrné, že HOT byl užitečný při refrakterní radiační proktitidě, mezi studiemi byly výrazné rozdíly . Hlášený počet horkých sezení pro úspěšnou léčbu se pohybuje od 12 do 90. Nedávno dvojitě zaslepená, falešně kontrolovaná randomizovaná studie fáze 3 provedená Gloverem et al. hlásil, že nebyl žádný významný rozdíl mezi APC a HOT v rektálním krvácení. Álvaro-Villegas et al. hlášeno, že APC a HOT byly podobné při léčbě rektálního krvácení, zatímco míra odpovědi byla vyšší a rychlejší ve skupině APC .
Formalin byla směs methanolu a formaldehydu, která se kovalentně váže na proteiny a způsobuje nekrózu buněk. Působil jako hemostatické činidlo způsobující chemickou kauterizaci pro kontrolu krvácení z telangiektatických sliznic a submukózních cév. V roce 1986 Rubinstein et al. byli první, kdo použil formalin pro hemoragického pacienta CRP, aby získal dobrou odpověď . Nejčastěji používané 4% zředěný formalin aplikuje do konečníku sliznice buď přímou aplikací formaldehydem-namočené gázy nebo „vštěpovat“ řešení v jedné nebo více alikvoty po provozní kanál colonoscope. Guo et al. v jejich randomizovaná studie, která náhodně rozděleny 122 pacientů do 4% nebo 10% formalínu aplikace ukázala, že 10% formalín byl spojen s komplikacemi a 4% formalínu by měla být volba pro léčbu hemoragické CRP . Alfadhli a kol. ve srovnání účinnost instilační terapie formalinem s terapií APC a bylo zjištěno, že APC vykazovala lepší účinnost (78,5% oproti 27%). Nicméně studie Yeoh et al. bylo zjištěno, že neexistuje žádný statistický rozdíl mezi skupinou APC a formalinovou skupinou (94% oproti 100%). To stojí za zmínku, že ve formalínu terapie, 18% pacientů podstoupilo střevní striktury a 21% s fekální inkontinence . Proto, formalin může být správné pro pacienty s proktitida a žáruvzdorností do jiných endoskopie terapie, jako je argon plazma koagulace, spíše než přímý přístup.
žádné randomizované kontrolní studie na APC při léčbě hemoragického CRP nemohly být k dispozici, což mělo základní metodická omezení v tomto systematickém přehledu. Kromě toho nebyly k dispozici individuální údaje o pacientech (IPD) ze způsobilých studií na APC, protože nemusí být možné kontaktovat původní autory studie nebo autoři nemusí být ochotni sdílet nezpracovaná data. Dále jsme zahrnuli několik studií publikovaných brzy.
Závěrem lze říci, že APC je bezpečná a účinná metoda léčby hemoragické CRP. Další důkazy z randomizovaných kontrolovaných studií a srovnávací studie, je povinen potvrdit roli APC APC a nastavení, a APC by měl být považován za první linii léčby hemoragické CRP.
střet zájmů
autoři v této práci nevyhlásili žádný střet zájmů.
příspěvky autorů
Yanan Peng a Jing Liu koncipovali a navrhli experimenty. Yanan Peng, Juerong Feng, Haizhou Wang, Shilin Fang a Fan Wang analyzovali data. Juerong Feng, Ying Chang, Meng Zhang a Qiu Zhao přispěli činidly / materiály / analytickými nástroji. Yanan Peng, Haizhou Wang, Meng Zhang, a Jing Liu napsal papír. Yanan Peng, Shilin Fang, Xianyan Shi, a Jing Liu shromáždili důležité základní informace a získali data. Všichni autoři schválili konečnou verzi tohoto dokumentu. Yanan Peng a Haizhou Wang přispěli k této práci stejně.
Poděkování
Tato práce byla podpořena prostředky z Národní Přírodní Science Foundation Číny (Liu Jing, Grant no. 81472735), Wuhan Úřadu pro Vědu a Technologie (Liu Jing), Wuhan City Zdraví a Rodina Plánovací Komise, Wuhan University (Liu Jing), a Národní Přírodní Science Fondu ne. 81472033.