8. Května 1541, jihu dnešního Memphisu, Tennessee, španělský conquistador Hernando de Soto dosáhne Mississippi River, jeden z prvních Evropských průzkumníků, aby někdy dělat tak. Po vybudování pramice, de Soto a jeho 400 otrhaných vojáků překročil velkou řeku pod rouškou noci, aby se zabránilo ozbrojené domorodých Američanů, kteří hlídkovali na řeku denně ve válečné kánoe. Odtud dobyvatelé zamířili do dnešního Arkansasu a pokračovali ve svém neplodném dvouletém hledání zlata a stříbra v americké divočině.
Narodil se v posledních letech 15. století, de Soto poprvé přišel do Nového světa v roce 1514. Do té doby Španělé založili základny v Karibiku a na pobřeží americké pevniny. Jemný jezdec a odvážný dobrodruh, de Soto prozkoumal Střední Ameriku a nashromáždil značné bohatství prostřednictvím indického obchodu s otroky. V roce 1532 se připojil k Franciscu Pizarrovi při dobytí Peru. Pizarro, de Soto a 167 dalších Španělů uspěli v dobytí incké říše a de Soto se stal bohatým mužem. V roce 1536 se vrátil do Španělska, ale brzy začal být neklidný a žárlivý na Pizarra a Hernanda Cortese, jejichž sláva conquistadorů zastínila jeho vlastní. Svatý římský císař Karel V odpověděl tím, že de Soto guvernér Kuby s právem dobýt Floridu, a tím i severoamerickou pevninu.
koncem května 1539 přistál de Soto na západním pobřeží Floridy s 600 vojáky, sluhy a zaměstnanci, 200 koňmi a smečkou krvavých psů. Od tam, armáda o potlačení domorodci, zajištění jakékoliv cennosti, které narazili, a příprava regionu pro případné španělské kolonizace. Cestování po Floridě, v Georgii, Jižní Karolíně, přes apalačské pohoří, a zpět do Alabamy, de Soto nepodařilo najít zlato a stříbro si přál, ale on se chopit cennou sbírku perel na Cofitachequi, v dnešní Gruzii. Rozhodující dobytí uniklo Španělům, protože to, co by se stalo Spojenými státy, postrádalo velké, centralizované civilizace Mexika a Peru.
stejně jako metoda španělského dobytí jinde v Americe, de Soto špatně zacházel a zotročoval domorodce, se kterými se setkal. Z větší části byli Indičtí válečníci, se kterými se setkali, zastrašováni španělskými jezdci a udržovali si odstup. V říjnu 1540 však byly stoly otočeny, když konfederace Indiánů zaútočila na Španěly v opevněném indickém městě Mabila poblíž dnešního Mobile v Alabamě. Všichni indiáni byli zabiti spolu s 20 de Sotovými muži. Několik stovek Španělů bylo zraněno. Kromě toho Indičtí branci, na které byli závislí, aby nesli své zásoby, uprchli se zavazadly.
De Soto může mít pochodoval na jih, aby znovu s jeho lodí podél Pobřeží mexického Zálivu, ale místo toho nařídil jeho expedice severozápadní při hledání Ameriky nepolapitelný bohatství. V květnu 1541 armáda dosáhla a překročila řeku Mississippi, pravděpodobně první Evropané, kteří tak učinili. Odtamtud, cestovali přes dnešní Arkansas a Louisiana, stále s několika materiálními zisky, které se projevily za jejich úsilí. Když se de Soto vrátil zpět do Mississippi, zemřel na horečku na březích 21. května 1542. Aby se Indové nedozvěděli o jeho smrti, a tak vyvrátili de Sotova tvrzení o Božství, jeho muži pohřbili jeho tělo v řece Mississippi.
Španělé, nyní pod velením Luise de Moscoso, cestoval na západ, přejezd do severního Texasu před návratem do Mississippi. Téměř polovina z původní expedice mrtvá, Španělé postavili vory a cestoval po řece k moři, a pak se jejich cestu dolů na Texas pobřeží Nového Španělska, a konečně dosáhl Veracruz, Mexiko, na konci 1543.