Alzheimerova choroba

definice

původně popsaná Dr. Aloisem Alzheimerovou v roce 1907 je Alzheimerova choroba (AD) nejčastější příčinou demence.1,2 AD je definován patologicky plaky a neurofibrilárními spleti (NFT) v mozkové kůře. Plaky a spleti jsou spojeny se synaptickou dysfunkcí, degenerací neuronů a progresivním kognitivním poklesem (AD demence).

Zpět na začátek

Epidemiologie a Genetiky

Epidemiologie a Rizikové Faktory

odhadem 5,5 milionu lidí ve Spojených Státech mají REKLAMU.2 ve věku 60 let je prevalence AD asi 1%. Pro každou 5 let poté, AD prevalence přibližně zdvojnásobí, dosáhl 30% až 50% podle věku 85.2 Ženy jsou postiženy více než muži v poměru téměř 2:1, částečně proto, že větší populace žen, které jsou starší než 70 let; nicméně, prevalence je vyšší u žen, a to i po statistické korekci na dlouhověkost.2 Mezi další hlášené rizikové faktory patří nižší úroveň inteligence a základního vzdělání, malá velikost hlavy a rodinná anamnéza onemocnění.2 mezi potenciálně preventivní rizikové faktory patří cukrovka, hypertenze, sedavý životní styl, kouření a obezita.3 poranění hlavy je také zahrnuto jako rizikový faktor pro AD u mužů.2 náklady na péči o pacienty s AD ve Spojených státech se odhadují na více než 183 miliard dolarů ročně a rostou.2

genetika

asi 70% rizika AD v daném věku lze přičíst genetice. Nejběžnějším genetickým rizikovým faktorem pro AD je alela E4 genu pro apolipoprotein E (ApoE), která je přítomna přibližně u 50% jedinců s AD.4 e4 heterozygotnost ztrojnásobuje riziko AD ve srovnání s non-nosiče; semena mají sedminásobně riziko. Byly také identifikovány další méně rozšířené rizikové geny a familiární tendence.4
Mutace v genech pro amyloid prekurzorového proteinu (APP na chromozomu 21), presenilin 1 (PS1, chromozomu 14) a presenilin 2 (PS2, chromozom 1) příčinou autozomálně dominantní early-onset AD. Tyto mutace představují většinu familiárního středního věku ad, ale představují méně než 5% všech případů AD. Mutace sortilinu 1 (SorL1) způsobují pozdní nástup AD.4

Zpět na začátek

Patofyziologie

AD jádro neuropathologic zjištění patří extracelulární amyloidní plaky, intracelulární NFTs, synaptické zhoršení, a neuronální smrti.1 Granulovakuolární degenerace v hipokampu a depozice amyloidu v krevních cévách (kongofilní angiopatie) mohou být také pozorovány při vyšetření tkáně, ale pro diagnózu nejsou nutné.4 hypotéza „amyloidní kaskády“ předpokládá, že amyloidní plaky interferují se synaptickou aktivitou a iniciují řadu následných účinků, které způsobují rostoucí inter – a intraneuronální dysfunkci a nakonec buněčnou smrt.4

Amyloid Plakety

i když amyloidní plaky mohou být hodnoceny podle jejich složení, obsahují všechny formy β-amyloid protein (Aß). Aß je aminokyselinový peptid tvořený proteolytickým štěpením APP β-a γ-sekretázou. Hlavními produkty tohoto štěpení jsou Aß1-40 a Aß1-42. Relativní přebytek Aß1-42 predisponuje k agregaci amyloidů do oligomerů a fibril, které se shromažďují do amyloidních plaků.4,5 důležitou roli pro amyloidu v AD patofyziologie je naznačeno skutečností, že proteiny kódované APP, PS1, PS2, SorL1, a ApoE jsou všechny spojeny s amyloidu generace, zpracování, a/nebo obchodování s lidmi. Několik řádků důkazů však naznačuje, že amyloidní plaky nejsou primární příčinou AD. Amyloidní plak zátěž (a), lze nalézt v kognitivně normálních dospělých, (b) nekoreluje se stupněm poškození kognitivních funkcí u jedinců s AD demence a, (c) je spojena s kognitivní zlepšení v některých AD myší modely.5

Neurofibrilární Klubka

Tau, protein, podílející se na mikroskopický shromáždění, je nezbytné pro normální axonálního růstu a neuronální vývoj. Nicméně, hyperphosphorylated tau protein agreguje do helikální vláknité NFT, které jsou uloženy přednostně v neuronech meziální temporální lalok (především hippocampus), boční parietotemporal regionu, a frontální asociační kůry mozkové. Kritická role NFT v AD patofyziologii je navržena korelací mezi umístěním a hustotou tau NFT a příznaky a závažností ad demence.4 Některé studie navíc prokázaly, že aß oligomery nejsou toxické, pokud není přítomna také tau.5

ztráta neuronů a Synapse

distribuce smrti neuronálních buněk a ztráty synapse je podobná distribuci NFT.4 v typickém AD vede smrt neuronů v jádře basalis Meynerta k deficitu acetylcholinu (Ach), neurotransmiteru zapojeného do paměti. Tento cholinergní deficit je cílem většiny současných léčebných postupů. V mozkovém kmeni vede ztráta neuronů mediánu raphe a locus ceruleus k deficitům serotoninu a norepinefrinu. Abnormální cerebrální serotonergní a adrenergní aktivita pravděpodobně přispívají k dysforii a nespavosti u AD.6

Zpět na začátek

Známky a Příznaky

AD způsobuje progresivní demence, ve kterém obtížnost tvořit nové vzpomínky je obvykle nejstarší a nejvýznamnější projev. Zpočátku dochází pouze ke ztrátě nedávných vzpomínek (někdy označovaných jako „krátkodobé“), ale v průběhu onemocnění je stále více ovlivněna vzdálená paměť.
jiné příznaky a příznaky dysfunkce parietálního a temporálního laloku se obvykle v průběhu onemocnění zvyšují. Jazyková dysfunkce (např., hledání slov) se může objevit jako časný rys u ad demence a může značně narušit komunikaci, protože pacientova slovní zásoba a porozumění se ochuzují. Prostorová dezorientace vede ke ztraceným objektům a obtížnosti navigace. Acalculia se může projevit jako neschopnost vést šekovou knížku nebo účty domácnosti. Apraxie je neschopnost provádět cvičené motorické úkoly, jako je čištění zubů nebo použití dálkového ovladače. Ačkoli tyto klasické příznaky AD lze přičíst zadní mozkové dysfunkci, ad demence obvykle způsobuje nějakou frontální (výkonnou) dysfunkci i na začátku průběhu onemocnění. Některé varianty REKLAMNÍ dárek s převládající non-paměť příznaků, včetně závažných visuospatial dysfunkce (posteriorní kortikální atrofie, nebo Benson varianta), jazykové problémy (sémantické afázie), nebo behaviorální dysfunkce (čelní varianta).4,7
drtivá většina pacientů s demencí AD vykazuje problémy s chováním během průběhu onemocnění.8 deprese, poruchy spánku a / nebo apatie mohou být přítomny brzy. Psychotické příznaky, psychomotorická agitace, verbální a fyzická agrese a nevhodné sexuální chování se obvykle objevují v pozdějších stádiích demence.9 v pokročilých stádiích AD se u některých pacientů také vyvinou motorické příznaky, jako je třes, poruchy chůze, močová inkontinence a myoklonus. Záchvaty jsou také častější u pacientů s AD než u kontrol odpovídajících věku. Ad terminální fáze je vegetativní stav, ve kterém není zřejmá účelná mozková aktivita.

Zpět na začátek

Diagnostika

Klinická Diagnóza

V roce 1984, Národní Institut Neurologických a Komunikativní Poruchy a Mrtvice a Alzheimerovy Choroby a příbuzných Onemocnění Sdružení (NINCDS-ADRDA) stanovena diagnostická kritéria navržen tak, aby zlepšit výzkum homogenity a klinická přesnost AD diagnóza.7,10 Ačkoliv identifikace diagnostických kritérií byl zásadní krok vpřed, maximální specifičnost AD diagnóz podle tohoto rámce je nižší než 90%, a konečné diagnózy (demonstrace amyloidních plaků a tau tangles) bylo možné pouze s biopsii nebo autopsii.
ačkoli jejich nomenklatura a přesné definice zůstávají nevyrovnané, existují tři rozlišitelné klinické fáze u jedinců s patologií AD (viz tabulka 1): asymptomatická (normální poznávání), prodromální nebo mírnou kognitivní poruchou (MCI) v důsledku AD (příznaky přítomny, ale ne natolik závažné, že příčinou demence), a AD demence (příznaky natolik závažné, zasahovat do každodenní činnosti). Je stále více zřejmé, že asymptomatická fáze AD může trvat několik let. Progrese v těchto klinických stádiích je nelineární a zdá se, že je ovlivněna hustotou a distribucí plaků a spleti a mnoha dalšími faktory.

MCI (prodromální) představuje fázi nemoci, ve které měří kognitivní výkon je abnormální, ale ne tak špatné, jak ovlivnit pacientův obvyklý životní styl a aktivity. Jedinci s MCI jsou vystaveni mnohem vyššímu riziku rozvoje demence než jedinci s normálním poznáním. Standardizované neuropsychologické testování je během této prodromální fáze docela užitečné, protože takové testování může pomoci rozlišit mezi normálním stárnutím a abnormálním kognitivním poklesem. Neuropsychologické vyšetření může také poskytnout základní opatření, s nimiž se porovnávají budoucí kognitivní výkon, a může pomoci odlišit MCI vzhledem k AD (AD-MCI) z non-REKLAMY související s MCI.7 Ne všichni lidé s MCI bude postupovat k demenci, a rostoucí důkazy naznačují, že preventabilní rizikové faktory (viz Epidemiologie) hrají důležitou roli v určení, zda nebo jak rychle někdo postupuje od AD-MCI do AD demence. Další funkce, které předpovídají riziko progrese od AD-MCI do AD demence patří meziální temporální atrofie, porucha rozpoznávání paměť na neuropsychologické testování, ApoE4 stav, parietotemporal hypometabolism na FDG-PET (viz snímky), a AD-typ mozkomíšního moku (CSF), zjištění (viz Laboratorní Studie).4,7

Diferenciální Diagnóza

U jedinců ve věku 65 let nebo více, nejčastější příčiny demence po AD jsou Lewyho tělísky (LBD) a cerebrovaskulárních onemocnění (VaD). LBD i VaD mají příznaky, které se překrývají s příznaky AD. Kromě toho se patologie LBD a VaD často vyskytují v kombinaci s patologií AD ve vzorcích pitvy. U mladších pacientů je také častá frontotemporální lobární degenerace (FTLD) a demence z chronického užívání alkoholu.11 většinu z těchto entit lze odlišit od AD podrobnou klinickou anamnézou, pečlivým vyšetřením a pozorností na diagnostická kritéria. Potenciálně léčitelné stavy, které mohou napodobovat nebo exacerbovat AD demenci, zahrnují depresi, hypotyreózu, nedostatek vitaminu B12, hypokalcemii, neurosyfilis (v endemických oblastech) a hydrocefalus s normálním tlakem. Některé léky, zejména ty s anticholinergními, amnestickými nebo sedativními vlastnostmi, mohou být kognitoxické.12 příznaky a příznaky, které naznačují etiologii bez AD, jsou uvedeny v tabulce 2.

Zobrazovací Studie

Strukturální zobrazování mozku s noncontrast počítačová tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) se doporučuje při hodnocení demence, jako asi 5% pacientů má kauzální strukturální abnormality, které jsou jinak nezjistitelné.13 MRI je díky svému vynikajícímu prostorovému rozlišení citlivější než CT na VaD, novotvar a atrofii.
až donedávna byla detekce důkazů o lézích bez AD jedinou úlohou strukturálního zobrazování. Nedávné pokroky však přinesly užitečné zobrazovací biomarkery AD. Nepřiměřená atrofie hipokampu a blízkých meziálních temporálních struktur je běžná i u prodromálního / MCI AD a může být detekována na MRI. Automatizovaná objemová měření objemů hipokampu lze porovnat s normativními údaji a odhadnout, jak se velikost hipokampu jednotlivce porovnává s ostatními ve své věkové skupině. Tento typ MRI analýzy je přibližně 85% citlivý a specifický pro AD, ale dosud není široce využíván.7
ačkoli se nedoporučuje jako součást rutinního zpracování, funkční zobrazování může hrát důležitou roli v klinicky atypických případech. Hypometabolism na FDG-PET parietální a temporální laloky a zadní cingulate gyrus je užitečné pro odlišení AD od FTLD (přičemž hypometabolic regiony jsou frontální a temporální laloky) a LBD (týlní lalok hypometabolism), když se charakteristické symptomy a příznaky AD jsou nejednoznačné nebo chybí.
pet zobrazování pro depozici plaku je k dispozici, ale drahé a dosud není hrazeno většinou pojišťoven. Protože amyloidní PET detekuje nepřítomnost nebo přítomnost agregátů Aß, je vysoce citlivý na AD, takže normální (negativní) amyloidní sken je v rozporu s AD. Je důležité zdůraznit, že abnormální (pozitivní) amyloid skenování ukazuje, že plaky jsou přítomny, ale neposkytuje informace o jiných patologických stavů, které mohou být přítomny, nebo do jaké míry mozkové funkce, je ohrožena.4,7

laboratorní studie

rutinní krevní testy jsou normální u AD. Měření funkce štítné žlázy a vitaminu B12 se doporučuje pro hodnocení všech případů demence kvůli vysoké prevalenci hypokobalaminémie a hypotyreózy u starších osob. V atypických případech by mělo být zváženo měření vápníku, B1 (thiaminu) a B9 (folátu). Testování na syfilis (RPR) se doporučuje pouze v endemických oblastech.13
CSF protein, počet buněk a glukóza jsou normální v AD. Analýza CSF pro nízké hladiny Aß1–42 a zvýšené hladiny fosforylovaného tau je komerčně dostupná a poskytuje citlivost a specificitu vyšší než 90% pro AD.7 nízká Aß a vysoká fosfo-tau jsou také prediktivní pro progresi od AD-MCI k AD demenci.
Jako, že nemají žádné REKLAMY-specifické vlastnosti, tam je málo diagnostické úlohy pro elektroencefalogram (EEG), nervové vedení studie, elektromyogram nebo pokud existuje podezření z zvláštní non-AD demence—např., Creutzfeldt-Jakobova nemoc je spojena s abnormální EEG, hypocobalaminemia může způsobit polyneuropatii.13

Zpět na začátek

Léčba

Řízení Poznání

nejsou Tam žádné léky prokázáno, zpomalit progresi AD, přestože symptomatický pokles může být zpomalen tím, že léky, které jsou v současné době schválena US Food and Drug Administration (FDA) (Tabulka 3).

inhibitory acetylcholinesterázy zvyšují hladiny ACh v mozku zpomalením jeho enzymatického rozkladu. Důvodem pro tyto léčby je, že deficit ACh v AD (viz patofyziologie) je zodpovědný za významnou část kognitivní dysfunkce. Inhibitory cholinesterázy-donepezil, galantamin a rivastigmin-jsou schváleny FDA pro použití v mírné a středně těžké demenci AD. Donepezil a rivastigmin jsou také schváleny FDA pro použití při těžké demenci AD.
Memantin je antagonista receptoru glutamátu N-methyl-D-aspartátu, určený ke snížení excitotoxicity glutamátergních neuronů. Je schválen pro použití u středně těžké až těžké ad demence.
léky na AD demenci opakovaně prokázaly statisticky významné účinky na rychlost progrese symptomů. Jejich celkový klinický účinek je však malý a často dočasný.14 žádné léky nejsou schváleny pro asymptomatický nebo MCI AD.

Řízení Noncognitive Příznaky

Behaviorální problémy, včetně nálady dysfunkce, úzkostné a psychotické příznaky jsou velmi rozšířené v REKLAMĚ, a jsou více stresující pro pacienty a pečovatele, než jsou kognitivní příznaky.9 nicméně FDA neschválil žádné léky k léčbě problémů s chováním v AD. Obecně platí, že studie psychotropních léků, včetně antidepresiv, anxiolytik a antipsychotik, přinesly většinou marginální výsledky u pacientů s AD. Je prokázáno, že antipsychotika, i když někdy účinná, způsobují zvýšené míry náhlé smrti, akutní hospitalizace a cerebrovaskulárních příhod, pokud se používají k agitaci u pacientů s demencí.9,15,16 roste zájem o používání nefarmakologických modifikací chování, jako jsou psychologické taktiky nebo úpravy prostředí.9
je třeba také zvážit prostředí pacienta; některé studie prokázaly sníženou potřebu antipsychotik a fyzických omezení, jakož i snížení poruch chování u pacientů s AD, kteří pobývají ve specializovaných jednotkách péče o paměť nebo demence. Vzdělávání a psychosociální podpora pečovatele je nedílnou součástí správy reklam. Podpůrné skupiny, oddechová péče, rodinná lékařská dovolená, a další služby by měly být k dispozici pečovatelům o pacienty s AD.14

zpět na začátek

závěr

AD je nejčastější z mnoha příčin demence a její prevalence celosvětově roste. Patologie onemocnění začíná roky před znatelnými příznaky. Neuropsychologické, zobrazovací a spinální testy mohou stanovit diagnózu s vysokou přesností.
i když v současné době neexistují žádné ošetření, které zpomalit chorobný proces, řízení kognitivní a behaviorální příznaky AD demence může výrazně zlepšit životy pacientů a jejich pečovatelů.

• AD patologie se skládá z β-amyloidních plaků a fosfo-tau neurofibrilárních spleti.
• AD patologie může být přítomna u asymptomatických, mírně postižených (MCI) nebo dementních jedinců.
• Ačkoliv pokročilý věk a genetika jsou převládající rizikové faktory, několik preventabilní rizikové faktory také přispívají k pravděpodobnosti vzniku AD demence.
• neexistuje dokonalý diagnostický test pro AD, ale neuropsychologické testování, neuroimaging a analýza CSF mohou podstatně zvýšit diagnostickou přesnost.
• neexistuje žádný lék na AD. Ideální Správa reklam zahrnuje kombinaci symptomatické léčby kognitivních problémů, detekce a rozumné kontroly problémů s chováním, a podpora pečovatele.

zpět na začátek

zpět nahoru