Bradykininu v Srdci

Hypertenze a srdeční selhání jsou označeny aktivace obou renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS) a sympatického nervového systému. Tyto formy neurohumorální aktivace mají zase škodlivé účinky na srdce, ledviny a další cílové orgány, což zhoršuje prognózu těchto chorobných stavů. Farmakologické látky, které přerušují RAAS, jsou užitečné jak pro zlepšení hemodynamiky, tak pro prevenci morbidity a mortality u těchto pacientů. Zejména bylo prokázáno, že léčba ACE inhibitory zlepšuje přežití u pacientů s pokročilým srdečním selháním a po infarktu myokardu. To je předpokládal, že ACE inhibitory vyvinout blahodárné účinky tím, že inhibuje oba oběhu a srdeční tkáně ACE, tak polehčující nepříznivé remodelaci levé komory (LV), snížení afterloadu, a zlepšení rovnováhy mezi trombotickým a trombolytická faktory. Zůstává nejasné, zda dominantní mechanismus účinku inhibitorů ACE v nastavení LV dysfunkce souvisí s jejich globální hemodynamické účinky (které se v důsledku zlepšení podmínek zatížení), snížená tvorba angiotenzinu (Ang) II s následnou zmenšil Ang II typu 1 (AT1) receptorů, aktivace, nebo změně jiných neurohumorální systémy, jako je kallikrein-kinin systému.

důležité je, že kromě generování Ang II z Ang I ACE katalyzuje degradaci bradykininu (BK) na neaktivní metabolity.1 Studie rekombinantních full-délka ACE ukázaly, že zdánlivá Km ACE pro BK je podstatně nižší než u Ang I, který udává příznivější kinetika pro hydrolýzou BK než pro konverzi Ang I na Ang II.2 Kromě toho, site-directed mutageneze prokázal, že Km na BK byla nižší, než pro Ang jsem na oba N a C aktivní místa ACE, což naznačuje, že při fyziologických koncentracích, BK může být preferenční substrátu nad Ang jsem na obou aktivních míst ACE.2

biologické účinky BK a dalších kininů jsou zprostředkovány stimulací specifických receptorů, které jsou klasifikovány jako BK1 a BK2, z nichž oba byly klonovány a rozsáhle charakterizovány.3 BK1 receptory jsou vyjádřeny především v patologických stavů, jako jsou poranění tkáně a jsou si myslel, že zprostředkovávají zánětlivé a bolesti-produkovat účinky kininů; BK2 receptory zprostředkovávají většinu známo, že kardiovaskulární účinky kininů. Ve vaskulatuře stimuluje BK-zprostředkovaná aktivace endotelových receptorů BK2 endogenní syntázu oxidu dusnatého (NOS), čímž zvyšuje NO a působí proti účinkům Ang II inhibicí kontrakce a růstu buněk hladkého svalstva.4 Jak receptory BK25, tak aktivita NOS byly detekovány v srdečních myocytech, 6 a intaktní systém kallikrein / kinin byl nalezen v srdci.7 Kininů jsou zjistitelné v odpadní vodě izolovaných perfundovaných srdcích a jsou zvýšené ACE inhibitory, stejně jako ischemie,89 což ukazuje, že srdeční kallikrein/kinin systému může být regulována.

Studium v kmen myší s cílenou narušení BK2 genu receptoru dali důležité nové pohledy na roli kallikrein/kinin systému v patogenezi hypertenze a srdeční selhání.1011 Myši postrádající funkční BK2 gen (BK2r−/−) mají vyšší krevní tlak a těžší srdce, než wild-type myší, stejně jako přehnané presorické odpovědi na exogenní Ang II a chronické dietní soli doplnění.10 Chronické podávání AT1 receptorů snižuje krevní tlak BK2r−/− myší na úrovně zaznamenané v wild-type myší, vzhledem k tomu, že buď blokáda BK2 receptory s ikatibant nebo inhibice NOS s nitro-l-arginin methyl ester (L-NAME) zvýšený krevní tlak wild-type myší na úrovně zaznamenané v BK2r−/− zvířat. Tyto údaje naznačují, že normálně fungující BK2 receptory je potřebný pro udržení normální krevní tlak homeostázy a inaktivace receptoru může přispívat k rozvoji hypertenze tím, že opustí aktivitu endogenní vazokonstriktor agentů, zejména Ang II, bez odporu.

V aktuálním vydání Oběhu, Emanueli a coworkers11 sledovat tuto důležitou práci tím, že demonstruje postupný rozvoj dilatační kardiomyopatie spojené s perivaskulární a reparační fibróza v BK2r−/− myší. Důležitější je, myši heterozygotní pro BK2 receptory (BK2r+/−) měli zpoždění, zvýšení krevního tlaku, oslabené LV dilatace a fibrózy, a zachovány funkce LV v porovnání s BK2r−/− myší, což ukazuje, gen dávkování vliv na kardiovaskulární fenotyp. BK2r+/− myší, na nichž kardiovaskulární účinky kallikrein/kinin systému jsou oslabené, ale nezaniká, je pravděpodobné, že více reflexní lidského stavu, ve kterém zvýšení krevního tlaku a LV rozšíření a dysfunkce obecně vyvíjet se pomalu v průběhu celého života.

konceptu, že BK může hrát důležitou roli v kardiovaskulární funkce a v patogenezi kardiovaskulárních onemocnění u lidí získal další věrohodnosti z pozorování, že chronické ACE inhibitor léčba zvyšuje cirkulaci a/nebo tkáně kinin cholesterolu2, ale nevytváří trvalé inhibice Ang II.12 blahodárné účinky léčby ACE inhibitory jsou udržovány v tvář normální plazmatické a tkáňové hladiny Ang II. Pokračující produkce Ang II během léčby ACE inhibitory se vyskytuje v lidském srdci a krevních cévách kvůli alternativním cestám tvořícím Ang II, zejména serin proteázové chymáze, které obcházejí ACE.

důkazy získané jak na zvířecích modelech, tak na lidech naznačují, že přínosy léčby ACE inhibitory mohou být zprostředkovány kininy. U pacientů s hypertenzí současné podávání selektivního antagonisty receptoru BK2 ikatibant významně zmírnilo akutní hypotenzní účinek kaptoprilu.13 tento účinek byl pozorován jak u černých, tak u bílých hypertenzních subjektů, stejně jako u normotenzních dobrovolníků. Práce v izolovaných vysunutí morče srdce také prokázáno, BK-indukované zvýšení LV relaxace, které lze přičíst parakrinní uvolňování NE.14 Podobně, kaptopril způsobilo postupné zrychlení LV relaxace, aniž by to ovlivnilo systolický parametry nebo koronární průtok v izolovaných vysunutí morče heart15 a ve zbytnělé krysí srdce.16 Tyto nálezy jsou v souladu s nedávnou studií, které prokazují, že infuze enalaprilat do levé přední sestupné koronární arterie u pacientů s LV hypertrofie lepší regionální diastolické funkce přední stěny v nepřítomnosti systémové hemodynamické a neurohormonální účinky.17 Tyto studie in vivo musí být přijata v souvislosti s konstatováním, že BK výrazně snížena amplituda zkrácení izolovaných morče komorové myocyty v kultuře pouze tehdy, když myocyty byly cocultured s endoteliální buňky.18

kromě výše uvedených interakcí mezi RAAS a kallikrein/kinin systém na úrovni ACE, tam je důkazů pro přímý vztah mezi Ang peptidy a BK úrovně in-vivo. Siragy et al19 uvádí, že v průběhu nízký příjem sodíku, BK úrovně byly zvýšeny v intersticiální tekutina prostor psa ledviny a že tento účinek byl zprostředkován aktivací RAAS pomocí non-AT1 receptor pathway. Následné studies20 u potkanů in vivo prokázala, že během nízký příjem sodíku, Ang II infuze do renální tepny, stimuluje renální intersticiální cGMP a že tento efekt byl blokován AT2 receptoru PD 123319 a inhibitor NOS L-NAME. Tyto údaje naznačují, že aktivace RAAS během deplece sodíku zvyšuje BK a NE produkce pomocí stimulace AT2 receptorů tím, že Ang II. Autoři předpokládali, že zvýšení renální BK hladiny během deplece sodíku offsety, nebo moduluje vazokonstrikce vyvolaná stimulace RAAS.

byla hlášena další interakce mezi RAAS a systémem kallikrein/kinin na úrovni peptidových fragmentů Ang II, včetně Ang-(1-7), s BK. Ang-(1-7) je tvořen z Ang i a Ang II peptidázami jiný než ACE a ACE inhibice je spojena s zvýšení Ang-(1-7), protože blokáda ACE činnosti odvádí cesta Ang II formace z Ang II na Ang-(1-7). Dále studie v izolovaných psích koronárních arteriích21 ukázaly, že Ang – (1-7) působí jako lokální mediátor vazodilatace indukované kininem uvolněním NO a inhibicí ACE. Nedávné údaje ukázaly, že hypotenzní účinek ACE inhibitoru léčby u spontánně hypertenzních potkanů byl zprostředkován Ang-(1-7) pomocí stimulace non-AT1/AT2 angiotenzin podtypu receptoru.22 a Tak, to bylo předpokládal, že Ang-(1-7) je synergický s BK buď proto, že má agonistický účinek na román non-AT1/AT2 angiotenzin podtyp receptoru, protože to je alternativa, ligand pro BK2 receptory, nebo proto, že inhibuje enzymatické inaktivace BK.

bylo navrženo, že oba RAAS a kallikrein/kinin systému, jsou aktivovány v patofyziologických státy a že BK chrání proti nepříznivým účinkům Ang II v těchto situacích. Například, v psí model stimulace tachykardií indukované srdeční selhání, Cheng a coworkers23 ukázaly, že cirkulující BK hladiny byly výrazně zvýšil, a to BK, jednající prostřednictvím BK2 receptory, vyrobené koronární vazodilataci a lepší LV relaxace a ventrikulární plnění. Kromě toho, souběžné léčbě s BK2 receptorů bylo prokázáno, že zvrátit vyvolaný ACE inhibitorem je útlum LV hypertrofie v dog24 a rat25 modelů infarktu myokardu a tlakové přetížení hypertrofií. Weber a spolupracovníci však zpochybnili navrhované ochranné účinky BK na strukturální úrovni myokardu. V krysích modelech chronické exogenní Ang II infusion26 a infarktu myokardu,27 podávání ikatibantu zabránit perivaskulární fibrózu, což naznačuje, že farmakologické interference s BK receptor nebo syntézu prostaglandinů je spojeno se sníženou fibrilární kolagen formace. Tato zjištění naznačují, že při stanovení chronického přebytku Ang II může mít BK škodlivý účinek na strukturu myokardu, která je zprostředkována receptorem BK2.

BK je také upregulated v akutní ischemické myokardu, a jeho účinky mohou kompenzovat zvýšení spotřeby kyslíku v myokardu uložené posílené místní produkce katecholaminů a Ang II. To bylo předpokládal, že další vylepšení v BK výroby v nastavení léčbou inhibitorem ACE mohou chránit ischemické myokardu tím, že tyto mechanismy. Na podporu této hypotézy, Yang a coworkers28 prokázáno, že kardioprotektivní účinek stabilizace byl zrušen v BK2 knockout myší, stejně jako u myší s deficitem ve vysoké molekulové hmotnosti kininogen.

existuje však spor ohledně ochranného účinku BK při ischemii myokardu. Seyedi a coworkers29 prokázána aktivní kallikrein/kinin systém v přípravě sympatických nervových zakončení z morče srdce, který produkoval noradrenalinu exocytóza, když BK syntéza byla zvýšena, nebo při jeho rozdělení byl retardovaný ACE inhibitor léčba. Toto pozorování je v souladu s nálezem sníženého uvolňování norepinefrinu z izolovaných síní myší bk2r−/ -.30 společně tyto nálezy zvýšit možnost diferenciální efekt BK akumulace v srdeční interstitium, kde interaguje přímo s nervových zakončení a fibroblastů a mohou mít škodlivý účinek tím, že podporuje uvolňování noradrenalinu a perivaskulární/myokardiální fibrózy, versus na luminální povrch cév, kde interaguje s endoteliálních buněk a může mít příznivý účinek podporou syntézy. K otestování této zajímavé hypotézy je zapotřebí další studie.

dotisk žádosti Ludvíka J. Dell ‚ Italia, MD, McCallum Basic Health Sciences Building, 1918 University Blvd, pokoj 834, Birmingham, AL 35294-0005.

názory vyjádřené v tomto úvodníku nemusí být nutně názory redaktorů nebo American Heart Association.