Farmakodynamikaedit
Danazol má komplexní farmakologii s mnoha mechanismy účinku. Tyto zahrnují přímé vazby a aktivace pohlavních hormonů receptory, přímé inhibice enzymů, které se účastní steroidogeneze, a přímá vazba na a okupace steroidní hormon nosné proteiny a následné posunutí steroidních hormonů z těchto proteinů. Lék je charakterizován jako slabý androgenní a anabolické, slabý gestagen, slabý antigonadotropin, slabý inhibitor steroidogeneze, a funkční antiestrogen.
Modulace steroidní hormon receptorsEdit
Danazol je popsán jako mající vysokou afinitu k androgen receptor (AR), mírnou afinitu k receptoru progesteronu (PR) a glukokortikoidní receptor (GR), a špatnou afinitu k estrogenové receptory (ER). Jako androgen je danazol popsán jako slabý a je asi 200krát méně účinný než testosteron v biologických testech. Lék může působit jako agonista a antagonista PR v závislosti na biologické zkoušky, což naznačuje, že by to mohlo být považováno za selektivní modulátor progesteronových receptorů (SPRM). Ačkoliv afinita a účinnost danazol sám na PR jsou poměrně nízké, ethisterone, jeden z hlavních metabolitů danazol, je popisován jako slabý progestogen (a byl zaměstnán klinicky jako gestagen), a to pravděpodobně slouží ke zvýšení in vivo progestogenní činnost danazol. Aktivita danazolu na ER je považována za minimální, i když ve velmi vysokých koncentracích může léčivo významně působit jako agonista ER. Danazol je považován za významný účinek jako agonista GR, a tedy jako glukokortikoid. V souladu s tím může potlačit imunitní systém v dostatečných dávkách.
| Receptor | Affinity | Action |
|---|---|---|
| Androgen receptor | 90 | Agonist |
| Progesterone receptor | 6,000 | Agonist–antagonist |
| Glucocorticoid receptor | 5,000 | Agonist |
| Estrogen receptor | 80,000 | Agonist |
| Sources: | ||
Inhibice steroidogeneze enzymesEdit
Danazol bylo zjištěno, že působí jako inhibitor, v různé míře, z různých steroidogenní enzymy, včetně cholesterol side-chain štěpení enzymu 3β-hydroxysteroidů dehydrogenázy/Δ5-4 izomeráza, 17α-hydroxylázy, 17,20-lyázy, 17β-hydroxysteroidů dehydrogenázy, 21-hydroxylázy, a 11beta-hydroxylázy. Bylo také zjištěno, že je slabým inhibitorem steroidní sulfatázy (ki = 2,3-8.2 µM), enzymu, který převádí DHEA-S do DHEA a estron sulfátu do estronu (které pak mohou respektive být přeměněn na estron (s androstendion jako meziprodukt) a estradiol), i když další studie uvádí, jeho inhibice být silný a potenciálně klinicky relevantní. I když je v rozporu s výše uvedenými údaji, jiná studie zjistila, že danazol slabě inhiboval také aromatázu, s 44% inhibicí při koncentraci 10 µM.
V souladu s jeho inhibice steroidogeneze, klinické studie prokázaly, že danazol přímo a výrazně inhibuje nadledvin, vaječníků, a testikulární steroidogenezi in vivo. Enzymatická produkce estradiolu, progesteronu a testosteronu byla specificky inhibována.
Pro referenční, cirkulující koncentrace danazol jsou v rozmezí od 2 µM, v dávce 600 mg/den u žen.
Povolání a downregulace dopravce proteinsEdit
| Skupina | Zdarma | Albumin | SHBG |
|---|---|---|---|
| Normální (ne danazol) | 1% | 39% | 60% |
| Danazol léčba | 3% | 79% | 18% |
| Zdroje: | |||
Danazol je známo, že se vážou na dvě steroidní hormon nosné proteiny: sex hormon-binding globulin (SHBG), který váže androgeny a estrogeny; a kortikosteroidy vázající globulin (CBG), který se váže progesteronu a kortizolu. Vazba danazolu na SHBG je považována za klinicky důležitější. Obsazením SHBG a CBG zvyšuje danazol poměr volného testosteronu, estradiolu, progesteronu a kortizolu vázaného na plazmatické bílkoviny. Tabulka vpravo ukazuje rozdíl v hladinách testosteronu u premenopauzálních žen léčených danazolem.
jak je vidět, procento volného testosteronu se ztrojnásobí u žen léčených danazolem. Schopnost danazol na zvýšení hladiny volného testosteronu, naznačuje, že část jeho slabé androgenní účinky jsou zprostředkovány nepřímo tím usnadnit činnost testosteronu a dihydrotestosteronu přes posunutí je od SHBG. Kromě závazných a okupační SHBG nicméně, danazol také snižuje jaterní produkci SHBG, a proto hladiny SHBG, a tak downregulation SHBG mohou být zapojeny stejně. Danazol pravděpodobně snižuje produkci SHBG v játrech snížením estrogenní a zvyšující se androgenní aktivity v játrech(protože androgeny a estrogeny snižují a zvyšují syntézu SHBG v játrech). V souladu s představou, že potlačení SHBG se podílí na androgenní účinky danazol, droga má synergický spíše než přídatné látky androgenní účinky, v kombinaci s testosteronem v biotestech (což je s největší pravděpodobností sekundární zvýšené hladiny volného testosteronu).
je pozoruhodné, že 2-hydroxymethylethisterone, hlavní metabolit danazol, cirkuluje v koncentraci 5-10 krát větší než danazol a je dvakrát tak silné jako danazolu v přemísťovat testosteron před SHBG. Jako takový, většina okupace SHBG danazolem může být ve skutečnosti způsobena tímto metabolitem.
antigonadotropní aktivitaeditovat
prostřednictvím své slabé progestogenní a androgenní aktivity, aktivací PR a AR v hypofýze, danazol produkuje antigonadotropní účinky. I když jeho významně neovlivňuje bazální luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulující hormon (FSH) v krvi u žen před menopauzou (a tedy není hluboce potlačit gonadotropin nebo hladiny pohlavních hormonů, stejně jako ostatní, silnější antigonadotropins), droga zabraňuje polovině cyklu, nárůst hladiny těchto hormonů během menstruačního cyklu. Tímto způsobem potlačuje zvýšení hladin estrogenu a progesteronu v této době a zabraňuje ovulaci.
mechanismus účinku u endometriózyedit
protože danazol snižuje produkci a hladiny estrogenu, má funkční antiestrogenní vlastnosti. Kombinace antiestrogenní, androgenní, a progestogenní nebo antiprogestogenic akce způsobí atrofii endometria, která zmírňuje příznaky endometriózy.
Efekty v menEdit
U mužů, danazol bylo zjištěno, že inhibují gonadotropin sekreci a výrazně snižuje hladinu testosteronu, pravděpodobně v důsledku jeho činnosti jako inhibitor steroidogeneze a antigonadotropin. Avšak i při nejvyšší hodnocené dávce (800 mg/den) zůstala spermatogeneze nedotčena.
Farmakokinetikaedit
biologická dostupnost danazolu je nízká. Navíc cirkulující hladiny danazolu se nezvyšují úměrně se zvyšujícími se dávkami, což naznačuje, že dochází k nasycení biologické dostupnosti. S podání jedné dávky, bylo zjištěno, že 4-násobné zvýšení dávkování danazol zvýšení maximální úrovně pouze o 1,3 a 2,2-krát a plocha pod křivkou úrovně 1,6 a 2,5-krát v postil a fed státy, resp. Podobné nálezy byly pozorovány u chronického podávání. Bylo zjištěno, že příjem danazolu s jídlem (>30 gramů tuku) zvyšuje biologickou dostupnost a maximální hladiny danazolu 3 – až 4krát při jedné dávce a 2-až 2, 5krát při chronickém podávání. Po podání danazolu se vrcholové koncentrace objevují po 2 až 8 hodinách s mediánem 4 hodin. Ustálených hladin danazolu je dosaženo po 6 dnech podávání dvakrát denně. Danazol je lipofilní a může se rozdělit na buněčné membrány, což naznačuje, že je pravděpodobné, že se bude distribuovat hluboko do tkáňových kompartmentů. Distribuční objem danazolu je 3,4 L. je známo, že Danazol je plazmatický protein vázaný na albumin, SHBG a CBG.
Danazol je metabolizován v játrech enzymy, jako je CYP3A4. Jeho eliminační poločas se v různých studiích lišil, ale bylo zjištěno, že je 3 až 10 hodin po jedné dávce a 24 až 26 hodin při opakovaném podání. Hlavními metabolity danazolu jsou 2-hydroxymethylethisteron (také známý jako 2-hydroxymethyldanazol; tvoří CYP3A4 a popsat jako neaktivní) a ethisterone (progestogen a androgenů), a jiné, méně významné metabolity zahrnují δ2-hydroxymethylethisterone, 6β-hydroxy-2-hydroxymethylethisterone, a δ1-6β-hydroxy-2-hydroxymethylethisterone. Bylo identifikováno nejméně 10 různých metabolitů. Danazol se vylučuje močí a stolicí, přičemž dva primární metabolity v moči jsou 2-hydroxymethylethisteron a ethisteron.