Diagnostický výkon vysoké citlivosti troponinu v non-ST elevace akutní koronární syndrom | Medicina Intensiva

Úvod

Adekvátní interpretace markery nekrózy myokardu je zásadní pro diagnostiku, stratifikace a léčba pacientů s podezřením na akutní koronární syndrom (ACS). Protokoly o kardiální markery akutního infarktu myokardu (AMI) jsou uvedené třetí univerzální definice infarktu.

Tento dokument stanoví, že srdeční troponin (cTn) zvýšení a snížení je základní pro stanovení diagnózy v rámci ischemické příznaky, ekg změny nebo nově se projevuje segmentální změny v zobrazovací studii.1

technologický pokrok při stanovení cTn zlepšil schopnost detekovat a kvantifikovat poškození buněk myokardu. Kritéria uvedená elevace cTn hodnoty závisí na použité zkoušce a musí být definována na základě přesného profilu každé zkoušky, včetně vysoké citlivosti testování.2 existence různých komerčních cTn imunologických testů s různými percentil 99 (p99) koncentrace; skutečnost, že některé laboratoře používají různé odkazy na poškození myokardu výsledky testů („normální“, „neurčité“ nebo „sugestivní“); a nevybíravé použití cTn testování ve velkých populacích s velmi různou pravděpodobností prezentace ACS, mají tendenci vytvářet zmatek v kontextu klinické řízení.

existuje významný počet pacientů, kteří v nepřítomnosti AMI přesto vykazují koncentrace cTn>p99. Tito pacienti mají obvykle kardiovaskulární rizikové faktory a pravděpodobnost komplikací u těchto jedinců je podobná jako u pacientů s ACS.3

poslední Evropská doporučení pro management pacientů s non-ST elevace akutní koronární syndrom (NSTE-ACS) obhajují používání vysoké citlivosti cTn (hs-cTn) versus konvenční nebo čtvrté generace (4G) troponiny, a přemýšlet až dva algoritmy (0h/3h 0h/1h) pro potvrzení (článek v) nebo vyloučení (rule-out) z AMI.4

srdeční troponiny jsou extrémně specifické pro poškození myokardu. V žádném případě však není poškození myokardu bez ACS. V důsledku toho klinické příručky zdůrazňují, že koncentrace cTn musí být interpretována ve vztahu k symptomům pacienta. V tomto ohledu jsou zvýšené koncentrace cTn u pacientů se sepsí, hypertenzními krizemi,plicní embolií atd., svědčí o poškození myokardu, ale ne o AMI, a neměly by být používány k označení specifické léčby ACS.5

termín „vysoká citlivost“ by měla být vyhrazena pro ty imunologické testy umožňující určení p99 s koeficientem variace (CV) 6

Existují pochybnosti ve vědecké komunitě, zda použití hs-cTn představuje významné klinické zlepšení, a zda to znamená více zkoušek a interconsultations.7 tato studie byla provedena s cílem zhodnotit diagnostický výkon vysoké citlivosti troponinu T (hs-TnT), zjistit, zda to zkracuje čas na stanovení diagnózy, a analyzovat klinické důsledky jeho použití.

Metoda

prospektivní, longitudinální observační studie byla provedena v nemocnici záchranné služby (HES) Nemocnice Clínico (Valencia), Nemocnice Clínico (Málaga), Hospital Severo Ochoa (Leganés), Nemocnice Sant Pau (Barcelona) a Nemocnice Miguel Servet (Zaragoza)(Španělsko), zahrnující pacienty z TUSCA (Troponina Ultrasensible en el SCA) trial8 mezi červnem 2009 a dubnu 2010. Studie byla provedena v souladu se zásadami Helsinské deklarace a byla schválena místními etickými komisemi zúčastněných Center. Písemný informovaný souhlas byl získán od všech pacientů. Postupně jsme zahrnuli pacienty starší 18 let pozorované v HES kvůli bolesti na hrudi naznačující NSTE-ACS. Zápis pacientů byl proveden během počáteční péče v HES po posouzení kritérií pro zařazení a vyloučení. Pacient management a aplikované léčby následuje interní protokoly, založené na konsensu průvodců Evropské Kardiologické Společnosti, podle indikace lékařů na starosti pacienty za všech okolností, a s celkovou nezávislost, účast ve studii. Pro diagnostiku ACS byla provedena sériová stanovení 4G cTn, v souladu s rutinní klinickou a imunoanalýzou v každém centru.

pacient charakteristiky byly zadány v případě, formulář zprávy a skládá se demografických údajů, době uvedené příznaky nástupu, přítomnosti rizikových faktorů (arteriální hypertenze, diabetes mellitus, chronická obstrukční plicní nemoc , srdeční selhání a selhání ledvin). Také jsme zaznamenali EKG charakteristiky s a bez bolesti, stejně jako informace uvedené řízení po počáteční neodkladné péče (katetrizace, angioplastikách, bypass, atd.), konečná diagnóza a cíl pacienta.

Pacienti s elevací ST segmentu ACS byly vyloučeny, jako byly ty, s nově projevující levé svazek blok, defibrilace nebo kardioverze před první laboratorní stanovení, operaci srdce ve třech týdnech před přijetím, těhotné ženy, pacienti s těžkou kognitivní poruchou, a pacienty s chronickým selháním ledvin podrobeny hemodialýza.

během prvních 12 hodin pobytu na HES, jednotce intenzivní péče (JIP) nebo nemocničním oddělení byly získány sériové vzorky krve pro měření hs-TnT na základě následujícího protokolu:

• –

  Vzorek T0. V době první pomoci v HES.

• –

  Vzorek T1. Dvě hodiny po odběru vzorků časový bod 0 nebo bezprostředně před přijetím do některé nemocniční jednotky (JIP nebo oddělení).

• –

  Vzorek T2. Mezi 4 a 6h po odběru vzorků časový bod 0 nebo bezprostředně před přijetím do některé nemocniční jednotky.

• –

  Vzorek T3. Mezi 8 a 12h po odběru vzorků časový bod 0, pokud byl pacient stále v provozu, nebo těsně před přijetí do nemocnice jednotky, nebo v době propuštění pacienta z HES.

Dostatek krve bylo odebráno získat 5 alikvoty 0,5 ml heparinizovaný plazmy od každého ze vzorků pacienta, kromě vzorku potřebné pro rutinní testování. Na alikvoty, které byly zmrazeny na -80°C a byly určeny s kódem každého centra: tři číslice odpovídající číslo pacienta a sběr časový bod (T0, T1, T2 nebo T3), podle vzorku zúčastněných. Bylo získáno průměrně 3, 7 vzorků na pacienta. Všechny vzorky byly převedeny na základní laboratoř (Nemocnice Sant Pau, Barcelona) pro analýzu 4G cTn a hs-TnT, s ne více než jeden měsíc, že uplynout od každé kolekce. Všechny nemocnice provedly v té době rutinní test 4G cTn (2 centra s cTnT a 3 s cTnI). Poslední pacient diagnóza byla stanovena znalcem na základě všech klinických informací poskytnutých case report form dokončena hlavní řešitel v každém centru, což odráží klinické a EKG dat a centralizované 4G cTn rozhodnuto v základní laboratoři. Znalec byl zaslepen stanoveními hs-cTn.

Myokardu byla diagnostikována v přítomnosti zvýšení nebo snížení koncentrace cTnT >20% (Δ kritérium) mezi několik vzorků, přičemž alespoň jedna hodnota větší než p99 pro referenční populace (≥ 0.01 µg/l). Diagnóza nestabilní anginy pectoris (UA) byla stanovena u pacientů s klinickým důkazem ischémie myokardu bez pozitivní 4G cTn. U pacientů s UA představila historii klidová angina pectoris, zhoršení předchozí chronické anginy pectoris, ST-segmentu změny svědčící pro ischemii bez biomarker variant (kinetika), pozitivní detekce ischemie testy, nebo se stenózou>70% věnčité tepny, o čemž svědčí koronární angiografie. Hladiny cTnT byly následně měřeny technikou vysoké citlivosti na analyzátoru Cobas e601 (hs-TnT, Roche Diagnostics, Basel, Švýcarsko). Technika má limit detekce 5.0 ng/l a referenční p99, který se používá jako klinické rozhodovací mez, 13,0 ng/l. Analytická nepřesnost těchto cTn zkoušky byla hodnocena u 20 opakování z 8 skupin vzorků s end koncentrace upraveny tak, aby pokrývaly rozmezí mezi 7 a 928ng/l, ředění vysoké koncentrace cTnT vzorek sérum, bazén prezentaci nezjistitelné hs-TnT úrovně (

ng/l). P99 testu cTnT (10ng / l=0,01 µg / l) byl měřen s variačním koeficientem (CV) 15,2%. Hodnota S CV 10% byla 35ng / l=0, 035 µg / l. P99 testu hs-TnT (13ng/l) byl měřen s CV 6,9%.

Frekvence a procenta byla vypočítána pro deskriptivní analýza kvalitativních proměnných, s centrální tendence opatření v případě kvantitativních proměnných. Data byla vyjádřena jako průměr a směrodatná odchylka (SD) v přítomnosti normálního rozdělení, a jako medián a mezikvartilové rozpětí (IQR) v případě non-normální rozdělení, o čemž svědčí Kolmogorov–Smirnov test.

porovnání kvantitativních proměnných bylo založeno na studentově t-testu nebo Mann-Whitneyho u-testu za přítomnosti nebo nepřítomnosti normální distribuce dat. Srovnání kvalitativních proměnných bylo zase založeno na chí-kvadrátovém testu nebo Fisherově exaktním testu, podle potřeby.

ve všech případech byla úroveň statistické významnosti definována jako 5% (α=0,05%) při dvouocasém testování.

4G cTn a hs-TnT diskriminace studie byl proveden výpočet plochy (AUC) v rámci receiver operating characteristic (ROC) křivky v různých časových intervalech odběru vzorků, odpovídající 95% intervalu spolehlivosti (CI). Význam těchto křivek byla hodnocena z výpočtu CI AUC, definování jako významné hodnoty v oblasti s nižší limit o více než 0,5%. Srovnání oblastí pod křivkou ROC bylo provedeno studiem překrytí hodnot CI.

diagnostický výkon byl hodnocen výpočtem citlivosti, specificity a pozitivních a negativních prediktivních hodnot. 95% interval spolehlivosti byl vypočten pro klinické posouzení závažnosti těchto opatření – interval je považován za významný při absenci překrývání hodnot.

výsledky

studie zahrnovala celkem 351 pacientů; 234 byli muži (67,9%) a průměrný věk byl 65,7 let. Hlavní demografické údaje a kardiovaskulární rizikové faktory jsou shrnuty v tabulce 1. Konečná diagnóza AMI byla stanovena u 77 pacientů, UA u 102 pacientů. Celkem 172 pacientů bylo diagnostikováno jako bez ACS.

celkem 55.4% pacientů s AMI dosáhl HES během prvních tří hodin, zatímco větší procento těch, s UA a ty bez ACS dorazili po třech hodinách. S ohledem na pozitivity markerů podle konečné diagnózy, 87% pacientů s konečnou diagnózu AMI představila 4G cTn>0.035 µg/l během prvních 12h studie. V případě pacientů bez ACS a pacientů s UA byla pozitivita zaznamenána ve 4% případů. Koncentrace hs-TnT byla >13ng / l (p99)u 26,7% a 46% pacientů s diagnózou non-ACS a UA (obr. 1). Na druhé straně 4G cTn pomocí p99 s mezním bodem 0.01µg / l (zlatý standard studie) se ukázal jako pozitivní u 16% pacientů s diagnostikovanou UA a u 11% pacientů bez ACS.

Obrázek 1.

pozitivita markerů podle konečné diagnózy. AMI: akutní infarkt myokardu; ACS: akutní koronární syndrom; TnT: troponin T; hs-TnT: troponin T. s vysokou citlivostí

(0.07 MB).

Na použití kinetiky mezi některé ze čtyř stanovení (Δ kritérium), 21,5% pacientů s UA ukázala, elevace hs-TnT+Δ (Obr. 2).

Obrázek 2.

pozitivita + Δ markerů podle konečné diagnózy. AMI: akutní infarkt myokardu; ACS: akutní koronární syndrom; TnT: troponin T; hs-TnT: troponin T. s vysokou citlivostí

(0.1 MB).

Na první měření (T0), diagnostická citlivost hs-TnT byla výrazně větší než 4G cTn (CV) (87.0%; 83.0–90.3% vs. 42.9%; 37.6–48.2%; p

0.05), což má za následek negativní prediktivní hodnota 95.1%. Nicméně, jeho specifičnosti (71.5%; 66.5–76.2% vs. 97.4%; 95.2–98.8%; p0.05) a pozitivní prediktivní hodnota (46.2% vs. 82.5; p0.05) byly zřetelně nižší než 4G cTn (CV). Na analýzu plocha pod ROC křivkou, hs-TnT bylo vidět, že jsou lepší než 4G cTn (CV) (0.792; 0.746–0.833 vs. 0.701; 0.650–0.748) (Obr. 3 a 4).

obrázek 3.

citlivost v různých časech testování. TnT: troponin T; hs-TnT: troponin T. s vysokou citlivostí

(0.09 MB).

obrázek 4.

plocha pod křivkou (AUC) hs-TnT a TNT 4G v křivkách Vzorkovací a provozní charakteristiky přijímače (ROC). AUC: plocha pod křivkou; TnT: troponin T; hs-TnT: troponin T. s vysokou citlivostí

(0.39 MB).

Dvě hodiny po příjezdu pacienta na ON (T1), hs-TnT nadále vykazují daleko vyšší diagnostickou citlivost než 4G cTn (94.4%; 91.3–96.6 vs. 63.0%; 57.6–68.2; p0.05). Negativní prediktivní hodnota hs-TnT byla prakticky absolutní (97,9%) a její diagnostická přesnost měla tendenci být lepší než u 4G cTn (ROC 0,826 vs. 0,798). Nízká specificita hs-TnT vedla k nízké pozitivní prediktivní hodnotě (46,5%). Zbytek výsledků odběru vzorků se ukázal jako podobný, i když odráží menší diagnostický výkon.

během prvních tří hodin po nástupu příznaků dorazilo celkem 41 pacientů s konečnou diagnózou AMI. V těchto případech vyšší diagnostickou citlivost hs-TnT s ohledem na 4G cTn (CV) a také 4G cTn (p99) byl zvláště významný, s citlivostí 87.8% versus 36.6% a 73.2%, respektive (Obr. 5).

obrázek 5.

citlivost v různých časech testování u pacientů s nástupem příznaků min. TnT: troponin T; hs-TnT: troponin T. s vysokou citlivostí

(0.09 MB).

pacienti s diagnózou non-ST elevací infarkt myokardu (n=36) a představuje dlouhou vývojovou krát (> 3h) ukázal menší diagnostickou přesnost s hs-TnT (vzhledem k nižší specificita) než pacienti s kratší dobou od příznaků nástupem. Při aplikaci kinetiky bylo opět pozorováno zvýšení specificity se zvýšením AUC. Proto, v případě hs-TnT, začali jsme s specificita 69% a na použití Δ, specifičnost dosáhla 85%, pozitivní prediktivní hodnota 55.3%, že lepší celkový diagnostický výkon (Tabulka 2).

kromě toho jsme vyhodnotili optimální mezní body odvozené z analýzy ROC. Optimální bod byl stanoven jako 37ng / l (hs-TnT-ROC) (Tabulka 3). Hodnota pro hs-TnT-ROC představovala citlivost 59.7% – daleko nižší než hs-TnT, ale větší než 4G TnT (CV) – a specifičnost 95.3% v prvním měření. Tato větší citlivost vzhledem k 4G TnT (CV) přetrvávala ve zbytku vzorků.

Úspora času při dosažení diagnózy při použití hs-TnT versus 4G cTn (CV) byl 113min. Úspora by být 147min (p0.001) u pacientů přijatých v rámci 3h od příznaků nástupu, a 63min (p=0.024) v případě pacientů přijatých v průběhu tří hodin od příznaků nástupem.

Diskuse

údaje získané v této studii jsou schopni objasnit některé otázky týkající se použití hs-TnT v rozhodování, vzhledem k silné důkazy o jeho užitečnosti jako diagnostický a prognostický nástroj v ACS. Diagnostický výkon našich hs-TnT byl nakonec viděli větší než 4G cTn v každé z různých časových intervalech odběru vzorků. Bylo vidět, že výkon se v průběhu hodin následujících po nástupu příznaků snižoval. V naší studii jsme použili relativní změny mezi dvěma vzorky (konkrétně 20%), které diskrétně zlepšily pozitivní prediktivní hodnotu, i když bez praktického použití. V tomto ohledu, Δ 20% případně může být příliš malé a, jak navrhují někteří autoři, že by bylo vhodné zvýšit Δ na vyšší procento, protože mnoho případů AMI bylo zjištěno, že na hodnoty diskrétně vyšší než horní referenční mez (URL).9,10 jiní vyšetřovatelé navrhují relativní změny Δ (mezi 30 a 250%) pro zvýšení diagnostické specificity a zlepšení diagnózy AMI.11-14 Mueller et al.15 publikované výsledky, které vysvětlují, proč relativní změny Δ selhávají při vládnutí u infarktu myokardu bez elevace ST. S použitím absolutní změny Δ, zvýšení nebo snížení alespoň o 9,2 ng/l pro pacienty s ACS a non-ACS, nebo o 6,9 ng/l pro populaci s ACS, se zdá být více než adekvátní relativní změny Δ pro vyloučení AMI. Kromě těchto problémů se snížením specificity existují rozdíly v URL podle použitého testu. To zdůrazňuje význam rasy, pohlaví,věku nebo počtu účastníků studie, 16 a zvyšuje potíže s dosažením konsensu při rozhodování.

V naší studii, nadřazenost citlivost hs-TnT v diagnostice non-ST elevací infarkt myokardu bylo zjištěno, že být vyšší u pacientů s nedávným příznaky nástupu, ve shodě s nálezy jiných autorů.17,18 Pro hlášení pro pacienty s bolestí na hrudi za méně než tři hodiny, a s druhé negativní odhodlání dvě hodiny po příjezdu, můžeme vyloučit AMI v téměř 100% případů. To v kombinaci s klinickými a EKG nálezy může identifikovat kandidáty na včasné propuštění a ambulantní řízení. Na druhou stranu, pacienti s diagnózou non-ST elevací infarkt myokardu a prezentovat dlouhou vývojovou krát (přes 3h) ukazují menší diagnostickou přesnost s hs-TnT, dokonce i když provádíte dva sériové stanovení. V těchto případech bychom měli vyhodnotit optimální mezní body odvozené z analýzy ROC. V naší studii byl mezní bod 37ng/l, což by nám umožnilo „vládnout“, tj. pacienti s skóre nad tímto mezním bodem by měli velmi vysokou pravděpodobnost prezentace AMI. Rovněž bylo argumentováno, že tento pokles specifičnosti byl v literatuře podceňován a že neodráží pacienty pozorované v HES našich nemocnic, kde průměrný věk, komorbidity a zvýšení cTn bývají vysoké.

doba do diagnózy byla značně zkrácena (z 247 na 71.5min).19,20 V naší studii úspora času pro diagnózu non-ST elevací infarkt myokardu byl 147min v případě hlášení pacientů do tří hodin poté, co příznaky nástupu a 63min při vykazování po 3h.

Dvacet dva pacientů (21.5%) s diagnózou UA při propuštění by být non-ST elevací infarkt myokardu případech po dvou stanovení hs-TnT s kinetika více než 20% mezi nimi. Až 13.9% non-ACS u pacientů (n=24) by vykazovat pozitivitu s hs-TnT na uplatňování těchto kinetik, a to by odpovídalo jiných chorobných stavů způsobuje postupné poškození srdce, jako je myokarditida, plicní embolie nebo takotsubo syndrom. Různé hs-TnT analýzy detekovat až o 27% více případů AMI než současná metoda u pacientů s bolestí na hrudi a nízkou nebo střední pravděpodobností ACS.20,21 dalo by se dokonce spekulovat, že diagnóza UA zmizí, jak zdůraznili Sabatine et al.22 u pacientů s pozitivním zátěžovým testováním hodnoceným ultrasenzitivními technikami. V této studii hs-TnI byla zaznamenána u všech pacientů před zahájením zkoušek; zůstal beze změn u pacientů bez ischemie; a vzrostly o 24% u pacientů s mírnou ischemie a 40% u pacientů se středně těžkou až těžkou ischemii. U 4G cTn nebyly pozorovány žádné změny. V důsledku toho, výsledky podle diagnózy non-ST elevací infarkt myokardu pomocí konvenční cTn jsou důvodem k obavám, protože poškození myokardu má omezený opatření a cTn hodnoty ne vždy vstát brzy, nebo jejich přírůstky nejsou dostatečná, aby umožnila včasné identifikace.

měly by být zavedeny protokoly rychlého řešení, přičemž naši pacienti s nízkým ischemickým rizikem a normální sledování EKG by strávili pouze 3-4h v nemocnici.23,24 To byla přemýšlel, zda jeden hs-TnT stanovení postačuje k vyloučení AMI,25 a jiné studie hodnotí možnost jediného odhodlání, pokud hs-TnT hodnota je

ng/l (tj. nezjistitelné).24 Všechny tyto situace je třeba v budoucnu zvážit.Závěry

Vysoká citlivost troponinu T testování zlepšuje diagnostický výkon, zkracuje dobu pro diagnózu AMI, a je schopen identifikovat větší počet pacientů s menší myokardu, které již dříve byly diagnostikovány jako UA a které mají vysoké riziko mortality, když ve srovnání s konvenční cTn. Kromě toho, že se zkracuje čas pro vyloučení případů, od AMI může být zlikvidován ve 2h. To vše znamená, že předchozí léčba u pacientů s myokardiální nekrózy a zkrácení pobyt pacienta v HES. Nicméně, v těch jednotlivců, kteří zprávu HES po třech hodinách příznaky nástupu, hs-TnT by neměl být schopen zlepšit na diagnostický výkon 4G cTn, a rozhodování, proto bude muset být více opatrní. Testy hs-cTn mění řízení a koncepci pacientů s bolestí na hrudi naznačující ACS. To vyžaduje, aby se lékaři nouzové a kritické péče seznámili s jejich rutinním používáním.

střet zájmů

autoři prohlašují, že nemají žádný střet zájmů.