VAROVÁNÍ
Zahrnuty jako součást „bezpečnostní OPATŘENÍ“ Oddíl
bezpečnostní OPATŘENÍ
Kardiovaskulární Poruchy
zvýšené riziko mrtvice a hluboké žilní TROMBÓZY, byly hlášeny s estrogen-alone terapie. Při léčbě estrogenem a progestinem bylo hlášeno zvýšené riziko PE, DVT, cévní mozkové příhody a IM.
pokud se některý z nich objeví nebo je podezření, je třeba okamžitě přerušit léčbu estrogenem s progestinem nebo bez něj.
Rizikové faktory pro arteriální cévní onemocnění (například hypertenze, diabetes mellitus, kouření, hypercholesterolemie, andobesity) a/nebo žilní tromboembolie (VTE) (například osobní nebo rodinná anamnéza VTE, obezity, a systemiclupus erythematodes), by měly být vhodně řízeny.
Zdvih
V WHI estrogen-alone podstudie, statisticky významné zvýšení rizika cévní mozkové příhody byly hlášeny u žen 50 až 79 let, kteří denně dostávali CE (0.625 mg) – Samostatně ve srovnání se ženami ve stejné věkové skupině užívajícími placebo (45 versus 33 na 10 000 žen-let). Zvýšení rizika bylo prokázáno v 1. roce a přetrvávalo . Pokud dojde k cévní mozkové příhodě nebo je podezření, měla by být léčba samotnou estrogenem okamžitě přerušena.
analýzy Podskupin žen od 50 do 59 let naznačují zvýšené riziko cévní mozkové příhody u těch žen užívajících CE (0.625 mg)aloneversus těch, kteří dostávali placebo (18 versus 21 na 10 000 žen-roků).1
V WHI estrogen plus progestin podstudie, statisticky významné zvýšení rizika cévní mozkové příhody byly hlášeny u žen 50 až 79 let, kteří denně dostávali CE (0.625 mg) plus MPA (2,5 mg) ve srovnání s ženami ve stejné věkové skupině, kteří dostávali placebo (33 versus 25 na 10 000 žen-roků) . Zvýšení rizika bylo prokázáno po prvním roce a přetrvávalo.1 Pokud dojde k cévní mozkové příhodě nebo je podezření, měla by být léčba estrogenem a progestinem okamžitě přerušena.
Ischemická Choroba Srdeční
V WHI estrogen-alone podstudie, žádný celkový efekt na koronární srdeční onemocnění (CHD) události (definované jako nefatální IM, němý IM, nebo SRDEČNÍ smrt) byl hlášen u žen užívajících estrogen-alone ve srovnání s placebo2 .
analýzy Podskupin žen od 50 do 59 let naznačují statisticky nevýznamné snížení v CHD události (CE alonecompared s placebem) u žen s méně než 10 let od menopauzy (8 versus 16 na 10 000 žen-roků).1
V WHI estrogen plus progestin podstudie, tam byl statisticky nesignifikantní zvýšení rizika ICHS účinků hlášených inwomen denní příjem CE (0.625 mg) plus MPA (2,5 mg) ve srovnání s ženami, kteří dostávali placebo (41 versus 34 na 10 000 žen-roků).1 v roce 1 bylo prokázáno zvýšení relativního rizika a v letech 2 až 5 byl hlášen trend ke snižování relativního rizika .
u postmenopauzálních žen s dokumentovaným srdečním onemocněním (n=2 763, průměr 66.7 let věku), v kontrolované klinické studii sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study ), léčba s denní CE(0.625 mg) plus MPA (2,5 mg) prokázány žádné kardiovaskulární přínos. Během průměrného sledování 4, 1 roku léčba CE plus MPA nesnížila celkový výskyt CHD příhod u postmenopauzálních žen s prokázanou ischemickou chorobou srdeční. Ve skupině léčené CE plus MPA bylo více příhod CHD než ve skupině s placebem v roce 1, ale ne v následujících letech. Dva tisíce, tři sta a dvacet-jeden (2,321) ženy z původního JEJÍ zkušební dohodly na účasti v otevřené rozšíření JEJÍ, JEJÍ, II. Průměrný follow-up v JEJÍ II bylo dalších 2,7 let, pro celkem 6,8 let celkově. Četnost příhod CHD byla srovnatelná u žen ve skupině s CE plus MPA a ve skupině s placebem u jejích, jejích II a celkově.
Žilní Tromboembolie
V WHI estrogen-alone podstudie, riziko VTE (DVT a PE) byla zvýšena pro ženy užívající denně CE (0.625 mg)-sám ve srovnání s placebem (30 versus 22 na 10 000 žen-roků), ale pouze zvýšené riziko hluboké žilní TROMBÓZY dosáhl statistické významnosti (23 oproti 15 na 10 000 žen-roků). Zvýšení rizika VTE bylo prokázáno během prvních 2 let3 . V případě výskytu nebo podezření na VTE by měla být léčba samotným estrogenem okamžitě přerušena.
V WHI estrogen plus progestin podstudie, statisticky významný 2-krát větší, VTE bylo hlášeno u žen užívajících denně CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) ve srovnání se ženami užívajícími placebo (35 versus 17 na 10 000 žen-let). Bylo také prokázáno statisticky významné zvýšení rizika pro DVT (26 versus 13 na 10 000 žen-let) a PE (18 versus 8 na 10 000 žen-let). Zvýšení rizika VTE bylo prokázáno během prvního roku a přetrvávalo 4 . V případě výskytu nebo podezření na VTE by měla být léčba estrogenem a progestinem okamžitě přerušena.
Pokud je to možné, estrogeny by mělo být přerušeno nejméně 4 až 6 týdnů před operací typu spojeno se zvýšeným rizikem tromboembolie, nebo během období dlouhodobé imobilizace.
Zhoubné Novotvary
Rakovina Endometria
zvýšené riziko karcinomu endometria byly hlášeny s použitím unopposed estrogenu terapie u ženy s dělohy. Hlášené riziko rakoviny endometria u uživatelů estrogenů bez odporu je asi 2 až 12krát větší než u neuživatelů a zdá se, že závisí na délce léčby a na dávce estrogenu. Většina studií neprokázala žádné významné zvýšené riziko spojené s užíváním estrogenů po dobu kratší než 1 rok. Největší riziko spojené s delším používání, se zvýšeným rizikem 15-až 24-krát za 5 až 10 let nebo více a toto riziko bylo prokázáno, že přetrvávají po dobu nejméně 8 až 15 let po estrogenní terapie je přerušena.
klinický dohled nad všemi ženami užívajícími samotnou estrogen nebo estrogen plus progestin je důležitý. Adekvátní diagnostická opatření, včetně režie nebo náhodných vzorků endometria, když je indikována, by měla být provedena k vyloučení malignity u postmenopauzálních žen s nediagnostikovaným přetrvávající nebo opakující se abnormální genitální krvácení. Neexistuje žádný důkaz, že použití přírodních estrogenů má za následek jiný profil rizika endometria než syntetické estrogeny ekvivalentní dávky estrogenu. Ukázalo se, že přidání progestinu k postmenopauzální estrogenové terapii snižuje riziko hyperplazie endometria, která může být předchůdcem rakoviny endometria.
Rakovinu Prsu,
nejdůležitější randomizované klinické studie poskytuje informace o rakovině prsu v estrogen-alone uživatelů je WHI podstudie denní CE (0.625 mg)-sám. V WHI estrogen-alone podstudie, po sledování v průměru o 7,1 let, denně CE-alone, nebyla spojena se zvýšeným rizikem vzniku invazivního karcinomu prsu 5 .
nejdůležitější randomizovaná klinická studie poskytující informace o rakovině prsu u uživatelů estrogenu a progestinu je Whi podstudie denního CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg). Po průměrném následném sledování ze dne 5.6 let substudie estrogen plus progestin hlásila zvýšené riziko invazivního karcinomu prsu u žen, které užívaly denně CE plus MPA. V této podstudii bylo předchozí použití samotné estrogenové nebo estrogenové a progestinové terapie hlášeno 26 procenty žen. Relativní riziko invazivního karcinomu prsu bylo 1, 24 a absolutní riziko bylo 41 oproti 33 případům na 10 000 žen-rok, pro CE plus MPA ve srovnání s placebem. U žen, které uváděly předchozí použití hormonální terapie, relativní riziko invazivního karcinomu prsu bylo 1.86 a absolutní riziko bylo 46 oproti 25 případům na 10 000 žen-let, pro CE plus MPA ve srovnání s placebem. Mezi ženami, které hlášeny žádné předchozí užívání hormonální terapie relativní riziko invazivního karcinomu prsu byl 1.09, a absolutní riziko bylo 40 proti 36 případů na 10 000 žen-roků pro CE plus MPA ve srovnání s placebem. Ve stejném podstudie, invazivní rakoviny prsu byly větší, bylo více, mohou být uzliny pozitivní, a byly diagnostikovány v pokročilejší fázi CE (0.625 mg) plus MPA (2,5 mg) v porovnání se skupinou s placebem. Metastatické onemocnění bylo vzácné, bez zjevného rozdílu mezi oběma skupinami. Jiné prognostické faktory, jako je histologický podtyp, stupeň a stav hormonálních receptorů, se mezi skupinami nelišily 6 .
v souladu s WHI klinické studie, observační studie také uvádějí zvýšené riziko rakoviny prsu pro estrogen plus progestin terapie, a menší zvýšené riziko estrogen-alone terapie, po několika letech používání. Riziko se zvyšuje s délkou užívání, a objevil se vrátit k výchozímu stavu o více než 5 let po ukončení léčby (pouze observační studie podstatné údaje o riziko po zastavení). Observační studie také naznačují, že riziko rakoviny prsu bylo vyšší, a ukázalo na začátku, s estrogen plus progestin terapie ve srovnání s estrogen-alone terapie. Tyto studie však obecně nezjistily významné rozdíly v riziku rakoviny prsu u různých kombinací estrogenu a progestinu, dávek nebo způsobů podání.
bylo hlášeno, že použití samotného estrogenu a estrogenu plus progestinu vede ke zvýšení abnormálních mamogramů vyžadujících další hodnocení.
všechny ženy by měly dostávat roční vyšetření prsu poskytovatelem zdravotní péče a provádět měsíční samovyšetření prsu. Kromě toho by mamografická vyšetření měla být naplánována na základě věku pacienta, rizikových faktorů a předchozích výsledků mamogramu.
Rakoviny Vaječníků
WHI estrogen plus progestin podstudie hlášeny statisticky ne-významné zvýšení rizika rakoviny vaječníků. Po průměrném nárůstu o 5,6 roku bylo relativní riziko rakoviny vaječníků u CE plus MPA oproti placebu 1,58 . Absolutní riziko CE plus MPA oproti placebu bylo 4 versus 3 případy na 10 000 žen-let.7
metaanalýza 17 prospektivních a 35 retrospektivních epidemiologických studií zjistila, že ženy, které užívaly hormonální terapii pro menopauzální příznaky, měly zvýšené riziko rakoviny vaječníků. Primární analýza za použití srovnání případů a kontroly zahrnovala 12 110 případů rakoviny ze 17 prospektivních studií. Relativní rizika spojená se současným užíváním hormonální terapie byla 1.41 (95% konfidenční interval 1.32 1.50); tam byl žádný rozdíl v riziku odhadů trvání expozice (méně než 5 let vs. větší než 5 let před diagnózou rakoviny). Relativní riziko spojené s kombinovanou současné a nedávné použití (přerušit užívání do 5 let před diagnózou rakoviny) 1.37 (95% CI 1.271.48),a zvýšené riziko bylo významné jak pro estrogen-alone a estrogen plus progestin přípravky. Přesné trvání užívání hormonální terapie spojené se zvýšeným rizikem rakoviny vaječníků však není známo.
Pravděpodobná Demence
V ROZMARY estrogen-alone pomocné studii WHI, populace 2,947 hysterectomized ženy 65 až 79 let bylo randomizováno do každodenní CE (0.625 mg)-samostatně nebo s placebem.
Po sledování v průměru 5,2 let, 28 žen v estrogen-alone skupina a 19 žen v placebové skupině bylo diagnostikováno s pravděpodobnou demencí. Relativní riziko pravděpodobné demence pro CE-sám versus placebo byl 1.49 (95% CI, 0.83–2.66). Absolutní riziko pravděpodobné demence u samotného CE ve srovnání s placebem bylo 37 versus 25 případů na 10 000 žen-roky8 .
V ROZMARY estrogen plus progestin doplňkové studie, populace 4,532 postmenopauzálních žen od 65 do 79 let bylo randomizováno do každodenní CE (0.625 mg) plus MPA (2,5 mg) nebo placebo. Po průměrném sledování 4 let bylo 40 žen ve skupině CE plus MPA a 21 žen ve skupině s placebem diagnostikováno s pravděpodobnou demencí. Relativní riziko pravděpodobné demence u CE plus MPA versus placebo byl 2.05 (95% CI 1.21–3.48). Absolutní riziko pravděpodobné demence pro CE plus MPA oproti placebu bylo 45 versus 22 případů na 10 000 žen-roky8 .
Když data ze dvou populací v ROZMARY estrogen-alone a estrogen plus progestin doplňkové studie byly sdruženy podle plánu v ROZMARY protokolu, uvádí celkové relativní riziko pravděpodobné demence byl 1,76 (95% CI, 1.19–2.60). Vzhledem k tomu, že obě doplňkové studie byly provedeny u žen ve věku 65 až 79 let, není známo, zda se tyto nálezy vztahují na mladší postmenopauzální ženy8 .
onemocnění žlučníku
bylo hlášeno 2 až 4násobné zvýšení rizika onemocnění žlučníku vyžadujícího chirurgický zákrok u postmenopauzálních žen užívajících estrogeny.
hyperkalcémie
podávání estrogenu může vést k těžké hyperkalcémii u žen s rakovinou prsu a kostními metastázami. Pokud dojde k hyperkalcémii, mělo by být užívání léku zastaveno a přijata vhodná opatření ke snížení hladiny vápníku v séru.
vizuální abnormality
u pacientů užívajících estrogeny byla hlášena retinální vaskulární trombóza. Přerušte léčbu až do vyšetření, pokud dojde k náhlé částečné nebo úplné ztrátě zraku nebo náhlému nástupu proptózy, diplopie nebo migrény. Pokud vyšetření odhalí papilledémnebo retinální vaskulární léze, estrogeny by měly být trvale přerušeny.
Přidání Progestinu, Když Žena Nemá Hysterektomie
Studie přidáním progestinu dobu 10 nebo více dní cyklu, estrogen správy, nebo denně s estrogen v nepřetržitém režimu, byly hlášeny snížené incidence endometriální hyperplazie, než by být indukována estrogeny léčbu sám. Hyperplazie endometria může být předchůdcem rakoviny endometria.
existují však možná rizika, která mohou být spojena s užíváním progestinů s estrogeny ve srovnání s režimy samotnými estrogeny. Patří mezi ně zvýšené riziko rakoviny prsu.
zvýšený krevní tlak
v malém počtu případů bylo podstatné zvýšení krevního tlaku přičítáno idiosynkratickým reakcím na estrogeny. Ve velké, randomizované, placebem kontrolované klinické studii nebyl pozorován generalizovaný účinek estrogenů na krevní tlak.
hypertriglyceridemie
u žen s preexistující hypertriglyceridemií může být estrogenová terapie spojena se zvýšením plazmatických triglyceridů vedoucích k pankreatitidě. Pokud dojde k pankreatitidě, zvažte přerušení léčby.
porucha funkce jater a / nebo cholestatická žloutenka v anamnéze
estrogeny mohou být u pacientů s poruchou funkce jater špatně metabolizovány. U žen s anamnézou cholestatické žloutenky spojené s minulým užíváním estrogenu nebo s těhotenstvím je třeba postupovat opatrně a v případě recidivy by měla být léčba přerušena.
hypotyreóza
podávání estrogenu vede ke zvýšení hladin globulinu vázajícího štítnou žlázu (TBG). Žen s normální funkcí štítné žlázy mohou kompenzovat zvýšené TBG tím více hormonu štítné žlázy, a tím zachování volného T4 a T3 v séru v normálním rozmezí. Ženy závislé na hormonální substituční terapii štítné žlázy, které také dostávají estrogeny, mohou vyžadovat zvýšené dávky substituční terapie štítné žlázy. U těchto žen by měla být sledována funkce štítné žlázy, aby se udržely jejich volné hladiny hormonů štítné žlázy v přijatelném rozmezí.
retence tekutin
estrogeny mohou způsobit určitý stupeň retence tekutin. Ženy s podmínkami, které by mohly být ovlivněny tímto faktorem, jako je srdeční nebo renální poškození, vyžadují pečlivé pozorování, pokud je předepsán samotný estrogen.
hypokalcémie
estrogenová terapie by měla být používána s opatrností u žen s hypoparatyreózou, protože se může objevit hypokalcémie vyvolaná estrogenem.
exacerbace endometriózy
byly hlášeny případy maligní transformace zbytkových endometriálních implantátů u žen léčených po hysterektomii léčbou samotnou estrogenem. U žen, o nichž je známo, že mají zbytkovou endometriózu po hysterektomii, je třeba zvážit přidání progestinu.
Dědičný Angioedém
Exogenní estrogeny mohou zhoršit příznaky angioedému u žen s dědičným angioedémem.
Zhoršení Podmínek,
Estrogenní terapie může způsobit exacerbaci astmatu, diabetes mellitus, epilepsie, migréna, porfyrie, systémový lupus erythematodes, a jaterní hemangiomy a měl by být používán s opatrností u žen s těmito podmínkami.
fotosenzitivita
účinky přímého slunečního záření na místa aplikace přípravku Divigel nebyly v klinických studiích hodnoceny.
Použití Opalovací krém A Lokální Řešení,
Studie provedené pomocí jiných schválených lokální estrogen gel produkty ukázaly, že krémy mají potenciál pro změnu systémovou expozici lokálně aplikované estrogeny gely.
účinek opalovacích krémů a jiných topických krémů na systémovou expozici přípravku Divigel nebyl v klinických studiích hodnocen.
Hořlavost Alkoholových Gelů
Alkoholové Gely Jsou Hořlavé.
zabraňte požáru, plameni nebo kouření, dokud gel nevyschne.
okluze oblasti, kde je topický léčivý přípravek aplikován s oděvem nebo jinými bariérami, se nedoporučuje, dokud není gel zcela vysušen.
potenciál pro přenos estradiolu a účinky praní
existuje potenciál pro přenos léčiva z jednoho jedince na druhého po fyzickém kontaktu míst aplikace Divigel. Ve studii hodnotící přenositelnost na muže z jejich ženských kontaktů došlo u mužských subjektů k určitému zvýšení hladin estradiolu oproti výchozí hodnotě; stupeň přenositelnosti v této studii však byl neprůkazný. Pacientům se doporučuje vyhnout se kontaktu s kůží s jinými subjekty, dokud není gel zcela vysušen. Místo aplikace by mělo být po vysušení pokryto (oblečeno).
Mytí místě aplikace mýdlem a vodou 1 hodinu po aplikaci za následek 30 na 38 procent snížení celkové 24-hodinové expozici estradiolu. Pacienti by se proto měli zdržet mytí místa aplikace po dobu nejméně jedné hodiny po aplikaci.
Laboratorní Testy
Sérum folikuly stimulující hormon (FSH) a estradiolu hladiny nebylo prokázáno, že být užitečné v řízení středně těžkou až těžkou vazomotorické symptomy.
Lék -Laboratorní Interakce
Zrychlené protrombinový čas, tromboplastinový čas, a agregace destiček čas; zvýšený počet krevních destiček; zvýšení faktory II, VII antigen, VIII antigen, VIII koagulační aktivity, IX, X, XII, VII-X, komplexní, II-VII-X komplex, a beta-thromboglobulin; snížené hladiny anti-faktoru Xa a antitrombinu III, snížená aktivita antitrombinu III; zvýšené hladiny aktivity fibrinogenu a fibrinogenu; zvýšený antigen a aktivita plazminogenu.
Zvýšená funkce štítné binding globulin (TBG) v krvi vede ke zvýšení cirkulujících celkové hladiny hormonů štítné žlázy, měřeno protein-bound jódem (PBI), T4 úrovně (podle sloupce nebo radioimunoesejí) nebo T3 úrovně tím, radioimunoesejí. Absorpce pryskyřice T3 je snížena, což odráží zvýšené TBG. Koncentrace volného T4 a volného T3 jsou nezměněny. Ženy na substituční terapii štítné žlázy mohou vyžadovat vyšší dávky hormonu štítné žlázy.
Ostatní vazebné proteiny mohou být zvýšené v séru, např. kortikosteroidy vázající globulin (CBG), pohlavní hormon vázající globulin (SHBG), což vede ke zvýšení celkových cirkulujících kortikosteroidů a pohlavních steroidů, respektive. Koncentrace volných hormonů, jako je testosteron a estradiol, mohou být sníženy. Mohou být zvýšeny další plazmatické proteiny (substrát angiotensinogen/renin, alfa-lantitrypsin, ceruloplasmin).
zvýšené plazmatické koncentrace lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL) a HDL2 cholesterolu, snížené koncentrace lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) cholesterolu, zvýšené hladiny triglyceridů.
zhoršená glukózová tolerance.
informace o poradenství pro pacienty
doporučte pacientovi, aby si přečetl označení pacienta schválené FDA (informace o pacientech a návod k použití).
vaginální krvácení
informujte postmenopauzální ženy o důležitosti hlášení vaginálního krvácení svému poskytovateli zdravotní péče co nejdříve .
Možné Závažné Nežádoucí Účinky S Estrogen-Alone Terapie
Informovat ženy po menopauze možné závažné nežádoucí účinky estrogen-alone léčby, včetně Kardiovaskulárních Onemocnění, Zhoubné Novotvary, a Pravděpodobná Demence .
Možné Méně Závažné, Ale častější Nežádoucí Reakce S Estrogen-Alone Terapie
Informovat ženy po menopauze možné méně závažné, ale časté nežádoucí účinky estrogen-alone terapie jako metroragie, citlivost prsů, vaginální mykóza, zánět nosohltanu, infekce horních cest dýchacích.
Neklinické Toxikologické
Karcinogeneze, Mutageneze, Poškození Fertility
dlouhodobé kontinuální podávání přirozené a syntetické estrogeny v některých živočišných druhů se zvyšuje četnost karcinomů prsu, dělohy, děložního čípku, pochvy, varlat a jater.
použití u specifických populací
těhotenství
souhrn rizik
Divigel není indikován pro použití v těhotenství. Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání přípravku Divigel těhotným ženám; nicméně, epidemiologické studie a meta-analýzy nebyly nalezeny zvýšené riziko genitální nebo nongenital vrozené vady (včetně srdeční anomálie a končetiny redukční defekty) po expozici kombinované hormonální antikoncepce (estrogen a progestiny) před početím nebo během časného těhotenství.
laktace
souhrn rizik
Divigel není indikován pro použití u žen s reprodukčním potenciálem. Estrogeny jsou přítomny v lidském mléce a mohou snížit produkci mléka u kojících žen. K tomuto snížení může dojít kdykoli, ale je méně pravděpodobné, že k němu dojde, jakmile je kojení dobře zavedeno.
pediatrické použití
Divigel není indikován u dětí. Klinické studie nebyly provedeny u pediatrické populace.
Geriatrické Použití
Tam nebyly dostatečné množství geriatrické žen zapojených do studie s využitím Divigel určit, zda jsou tyto nad 65 let věku se liší od mladších subjektů v jejich reakci na Divigel.
Dámské Health Initiative Studie
V WHI estrogen-alone podstudie (denně CE -sám versus placebo), existuje vyšší relativní riziko mrtvice u žen vyšší než 65 let .
v substudii Whi estrogen plus progestin (denní CE plus MPA oproti placebu) bylo vyšší relativní riziko nefatální mrtvice a invazivního karcinomu prsu u žen starších 65 let.
Dámské Health Initiative Memory Study
V ROZMARY doplňkové studie u postmenopauzálních žen od 65 do 79 let, tam bylo zvýšené riziko pravděpodobné demence u žen, které užívají estrogen-alone nebo estrogen plus progestin, když ve srovnání s placebem .
Od obou doplňkové studie byly provedeny u žen 65 až 79 let, není známo, zda se tyto výsledky aplikovat na mladší postmenopauzální women8 .
1. Rossouw JE, et al. Postmenopauzální hormonální terapie a riziko kardiovaskulárních onemocnění podle věku a let od menopauzy. Jamo.2007;297:1465–1477.
2. Hsia J, et al. Konjugované koňské estrogeny a ischemická choroba srdeční. Arch Int Med. 2006;166:357–365.
3. Curb JD, et al. Žilní trombóza a konjugovaný Koňský Estrogen u žen bez dělohy.Arch Int Med. 2006;166:772–780.
4. Cushman M, et al. Estrogen Plus Progestin a riziko žilní trombózy. Jamo. 2004;292:1573–1580.
5. Štefánik ml. a kol. Účinky konjugovaných koňských estrogenů na Screening rakoviny prsu a mamografie u postmenopauzálních žen s hysterektomií. Jamo. 2006;295:1647–1657.
6. Chlebowski RT, et al. Vliv estrogenu a progestinu na rakovinu prsu a mamografii u zdravých postmenopauzálních žen. Jamo. 2003;289:3234–3253.
7. Anderson GL, et al. Účinky estrogenu a progestinu na gynekologické rakoviny a související diagnostické postupy. Jamo. 2003;290:1739–1748.
8. Shumaker SA, et al. Konjugované koňské estrogeny a výskyt pravděpodobné demence a mírné kognitivní poruchy u postmenopauzálních žen. Jamo. 2004;291:2947–2958.