mnohočetný myelom je relativně vzácné hematologické malignity starších osob. Má neznámou etiologii. Obvykle se vyskytuje náhodně v rodině, ale v literatuře bylo hlášeno několik rodinných případů . Frekvence familiárního MM se zdá být přibližně 3.2 na 1000 případů MM, což vede k výskytu familiární MM přibližně u 1 na 10 milionů osob za rok, což je vzácná událost .
familiární shlukování MM lze vysvětlit několika způsoby. Byly zahrnuty sdílené faktory prostředí, například bylo hlášeno, že expozice záření a pesticidů vedla k vyššímu výskytu MM . Nicméně, Alexander et al. dospěl k závěru, že při porovnávání více epidemiologických studií vlivů prostředí nelze důsledně stanovit žádné rizikové faktory pro životní prostředí . Šance sám mohl způsobit shlukování v rodinách; nicméně, několik rodin ukázaly, dědictví, vzor, který je velmi sugestivní základní genetický faktor. Řada autorů navrhla autozomálně dominantní způsob dědičnosti, se sníženou penetrancí, vysvětlit výskyt více případů MM rámci rodiny .
Engelhardt et al. postuloval autosomálně recesivní dědičnost s nízkou penetrancí na základě jejich zjištění vysoké prevalence B-buněk onemocnění (MM nebo MGUS – monoklonální gamapatie neznámého původu) mezi sourozenci MM pacientů. Nicméně, oni pouze stíněné sourozenci a ukázal, žádné údaje o otcovské nebo potomky stavu onemocnění .
Obě naše rodiny by se vešly hypotézu o autozomálně dominantní vzor dědičnosti, i když látek z prostředí, nízká penetrance predisponující geny, nebo clustering náhodou – nebo kombinace těchto – mohl být alternativní vysvětlení pro familiární vzor. Bohužel kvůli malému počtu informativních meióz a nedostatku vzorků DNA od některých postižených příbuzných nelze očekávat, že analýza vazeb vyřeší hádanku v těchto dvou rodinách.
v první rodině měly všechny tři postižené osoby Paraproteinemii IgG, což by mohlo naznačovat společnou genetickou příčinu, ale ve druhé rodině se Typ monoklonálního imunoglobulinu mezi oběma pacienty lišil. Nesoulad v typu imunoglobulinu produkovaného v rodině byl také prokázán Lynchem a kol. v rodině MM / MGUS a také Ogmundsdottir .
některé studie naznačují, že mutace zárodečných genů a polymorfismy mohou být spojeny s rizikem MM; výsledky však nebyly konzistentní a dosud nebyl zjištěn žádný příčinný dědičný genetický faktor .
bylo dobře prokázáno, že MM je charakterizováno rozsáhlými genomickými abnormalitami v nádorových buňkách. Abnormality se skládají z numerických a hrubých strukturálních změn, delecí, duplikací a translokací. Tyto změny se vyskytují také u většiny pacientů s MGU. Některé z těchto somatických cytogenetických defektů mají hlavní prognostickou hodnotu . Pouze dva pacienti v našich rodinách ukázal, charakteristické komplexní chromozomální změny, vyvrátit vztah mezi konkrétní somatické chromosomální abnormality a ústavní genetické faktory. U našich pacientů však byla provedena pouze konvenční cytogenetická analýza. Teoreticky mohly být malé strukturální chromozomální změny (sdílené příbuznými) přehlíženy kvůli omezenému prostorovému rozlišení techniky.
Rodinné anamnéze a riziko rakoviny
Protože žádný genetický faktor nebo přesný způsob dědičnosti byla určena pro MM riziko pro zdravé příbuzné MM pacientů lze odhadnout pouze z velkých případ-kontrola nebo kohortní studie. Altiery et al. kvantifikovali familiární riziko MM studiem 11 752 pacientů s MM. pozorovali 32 familiárních případů. Tyto případy ukázaly SIR (standardizovaný poměr incidence) MM u potomků postiženého rodiče 2,45. Hodnota MM u sourozenců postiženého byla 2,44. Riziko bylo nejvyšší u dcer postižené matky (SIR 5.49) . Landgren et al. provedli case-control studii, která hodnotí riziko vzniku MM pro někoho, kdo s příbuzných prvního stupně s MM. zjistili výrazně zvýšené riziko pro MM v příbuzných případů (RR (relativní riziko), 1.67). Mezi příbuznými žen byla rizika téměř čtyřikrát vyšší . Pro tento genderový rozdíl nebylo nalezeno žádné vysvětlení. Hemminki našel SIR 4.25 pro MM mezi potomky s rodičem představujícím MM . Eriksson a kol. vypočteno RR 5,64 pro příbuzné prvního stupně pacientů s MM . Pro výše uvedené studie byly použity Švédské národní registry rakoviny. Výsledky se pravděpodobně liší, protože používají různé kohorty a různé statistické metody. Brown a kol. bylo zjištěno téměř čtyřnásobné nadměrné riziko pro MM ve velké studii case-control v USA u subjektů s relativním prvním stupněm s MM .
z islandského registru rakoviny, Ogmundsdottir et al. vypočteno významně zvýšené riziko vzniku MM u příbuzných prvního stupně (RR 2.33), přičemž riziko je největší u příbuzných žen (RR 3.23) . Celkově, riziko MM u příbuzných případů s MM prvního stupně se zdá být mezi dvěma-a čtyřnásobek. Podobná familiární rizika byla hlášena u nádorů se známým vysoce penetrantním predispozičním genem, jako je rakovina prsu, rakovina tlustého střeva a rakovina vaječníků .
Na našeho nejlepšího vědomí, nejsou tam žádné zprávy o odhad rizika pro subjekty s více než jednou (první nebo druhý stupeň) relativní trpící MM, jak je vidět v našich rodinách, ale předpokládáme, že rizika jsou vyšší pro příbuzné familiární případy MM, než pro ty s pouze jeden člen rodiny trpí MM.
riziko vzniku dalších typů rakoviny se zdá být mírně vyšší pro příbuzné MM pacientů. Bylo prokázáno zvýšené riziko dalších lymfoproliferativních poruch u příbuzných pacientů s MM, zejména u CLL (chronická lymfatická leukémie) a NHL (non-Hodgkinův lymfom). Byly nalezeny významné asociace mezi MM u pacienta a malignitami konečníku, žaludku, děložního čípku, prostaty, močového měchýře, endokrinní žlázy a pojivové tkáně u členů rodiny .
bylo prokázáno, že familiární případy MM se vyskytují v mladším věku než sporadické případy, což je charakteristickým znakem dědičné rakoviny . Očekávání, nebo tendence v vícegenerační rodině k výskytu rakoviny dříve v následujících generacích, byl pozorován v některých studiích pro MM, ale ne ve všech . Obecně platí, že očekávání by mohlo být vysvětleno tím, že zjištění podjatosti (z důvodu screening příbuzných, nebo k nim být více vědomi nemoci, což vede k dřívější objev) nebo změny výskytu v průběhu času, ale může také poukazují na genetickou příčinu onemocnění . Zdá se, že v obou našich rodinách existuje očekávání. Rakovina se vyskytla v průměru o 16 let dříve v první rodině a o 23 let dříve ve druhé rodině.
Screening asymptomatických příbuzných v mnohočetný myelom rodiny
Pacienti z rodin, jako ty uvedené zde často mají otázky týkající se případně dědičné povahy MM v jejich rodině a zeptat se, jestli tam je potřeba, aby obrazovka zdravé příbuzné. Zatím neexistují žádná primární preventivní opatření pro MM a žádné konsensuální pokyny pro screening zdravých příbuzných v rodinách MM. Jediné doporučení, které jsme v literatuře našli, je od Hodgsona a kol.,, kdo navrhl, že screening pomocí krve a bílkoviny v moči elektroforéza v příbuzných prvního stupně familiární MM pacientů a následné sledování osob s MGUS, ale neměli určete frekvenci screeningu nebo preferovaný věk pro zahájení screeningu .
populace s vysokým rizikem MM, u které se doporučuje screening, je skupina pacientů s MGUS (monoklonální gamapatie neznámého původu). MGUS může být vnímána jako pre-maligní předchůdce MM a je definována přítomností monoklonálního proteinu, ale absence velkého množství plazmatických buněk v kostní dřeni a end-poškození orgánů charakteristická pro MM (renální insuficience, lytické kostní léze, anémie, hyperkalcémie) . MGUS postupuje do MM přibližně v 1% případů za rok a progresi nelze zabránit . U pacientů s MGUS se proto doporučuje pravidelný screening za účelem zjištění progrese do MM a prevence nebo oddálení závažných komplikací, jako je selhání ledvin nebo patologické zlomeniny. Kvalita života pacientů může být zlepšena tím, odvrácení těchto událostí, a náklady na dlouhodobé dialýzy nebo chirurgický zákrok pro kosterní komplikace by být snížena . Protože nejsou známy žádné prediktory, které by naznačovaly, kteří pacienti s MGUS budou postupovat k MM, doporučuje se screening u všech pacientů. Pravidelný screening by měl zahrnovat roční elektroforézu sérových proteinů .
detekce MGUS u příbuzných pacientů s MM byla hlášena několikrát . Tyto případy byly zjištěny buď shromažďováním rodinných případů, nebo přímým screeningem příbuzných. Lynch a kol. hlášeno o rodině se třemi sourozenci trpícími mm. po screeningu 19 příbuzných pomocí elektroforézy moči a krve zjistili dva sourozence s MGUS. Tito jedinci byli poučeni o dlouhodobém sledování kvůli jejich zvýšenému riziku MM .
při zvažování užitečnosti screeningového programu se často používají Wilsonova a Jungnerova kritéria . To naznačuje, že by měl existovat důležitý zdravotní problém, aby bylo možné zahájit screening, a že by měl být nabízen pouze v případě, že existuje určitý stupeň zvýšeného rizika. Dříve vypočítané relativní rizika (RRs) nelze přeložit do vysoké celoživotní riziko nízké riziko pro MM v obecné populaci, a oni proto nemají stejnou váhu, jako podobné Záznamů, které byly vypočítány pro příbuzné pacientů s běžnými typy rakoviny, jako je kolorektální karcinom, nebo rakovina prsu . Ačkoli familiární MM je velmi vzácné, screening by měl být nabídnut vybraným rodinám, pro které je zdravotní problém významný. Přesné riziko není známo pro příbuzné familiárních případů MM. Výpočty netrvalo více než jeden ovlivněna relativní v úvahu, a proto mohou mít výrazně podcenil riziko pro příbuzné v ojedinělých rodin s více případy MM. ve skutečnosti, několik pozorování naznačují existenci dědičné MM, a germline mutace genu s významnými penetrance může proto být základem rodinné MM. Při absenci známé odhady rizika pro příbuzné v těchto rodinách, jsme došli k závěru, pro praktické účely, které významné riziko nelze vyloučit ani v současné době a pojem screening v těchto rodinách nelze prostě být zamítnut.
podle Wilsonových a Jungnerových kritérií by měl existovat vhodný a přijatelný diagnostický test na onemocnění a dobré možnosti léčby. Screening na MM lze provést elektroforézou bílkovin krve a moči, která je minimálně invazivní a relativně snadno proveditelná. Při detekci monoklonálního proteinu by se mělo rozlišovat mezi MGUS nebo MM další studií, případně včetně biopsie kostní dřeně. Možnosti léčby MM se v posledních několika letech zlepšily s ohledem na přežití a kvalitu života .
cílem screeningu rakoviny obecně je odhalit pre-maligní, léčitelné léze (jako v případě screeningu pro kolorektální adenomatózní polypy) nebo k detekci rakoviny v rané, léčitelné fázi (jako ve screeningu rakoviny prsu), a včasného odhalení by měly pozitivně ovlivnit přirozenou příčinu onemocnění. I když MM je nevyléčitelné onemocnění ve většině případů a prevenci benigních prekurzorových MGUS z pokroku, je nemožné, screening může být přesto výhodné, protože detekce MGUS nebo brzy-státní MM je výhodné pro nemocnosti a zpoždění úmrtnosti na onemocnění . Kritéria dále uvádějí, že screening by měl být nákladově efektivní a nepřetržitý. Screeningový test na MM je levný a včasná detekce by mohla zabránit nákladným komplikacím. Projekce lze opakovat v určitém intervalu.
nevýhody screeningu pro MM jsou možné neštěstí pro příbuzné, v nichž MGUS či MM je detekován, od MGUS a MM nejsou léčitelná a progrese z MGUS do MM nelze ani předvídat ani zabránit. Nicméně, zvážení výhod a nevýhod pro screening zdravých příbuzných v rodinách MM, dospěli jsme k závěru, že screening může být prospěšný pro tuto odlišnou skupinu. Jsme naznačují, že screening by měl obsahovat roční elektroforéza bílkovin z krve a moči a že by mělo být omezeno na osoby s více než jedním prvního stupně postiženého příbuzného nebo pro ty, s jedním prvního stupně a alespoň jeden druhý stupeň relativní MM Od MM je zřídka diagnostikována před dosažením věku 40, navrhujeme, že příbuzní by měli být vyšetřeni od tohoto věku. Pokud rodiny přítomné s MM v mladším věku, pak by screening mohl být zahájen o pět let dříve než nejmladší věk při diagnóze (přičemž pět let je libovolné období). Poradenství rodinám o omezeních a možných výhodách screeningu by samozřejmě mělo předcházet jakémukoli screeningu. Navrhujeme, aby tento screening měl být proveden ve výzkumném prostředí, kde lze výsledek pečlivě sledovat, aby se určila jeho klinická hodnota a psychologická zátěž. Pokud budou v budoucnu identifikovány mutace zárodečných genů jako příčina MM, budou k dispozici přesnější odhady rizika. Pokud by celoživotní rizika pro nosiče mutací měla naznačovat potřebu screeningu, může presymptomatické Testování DNA pomoci při cílení na tento dohled.
Stručně řečeno, rodiny s více případy MM jsou vzácné. Ačkoli odhady rizik pro asymptomatické příbuzné v těchto rodinách ještě nejsou k dispozici, klinicky významné riziko rozvoje MM nelze vyloučit. Ve výzkumném prostředí, těmto rodinám by mohl být nabídnut screening na MM.
Screening pro zdravé příbuzné v familiární mnohočetný myelom
Zařazení kritéria
Jedinci s
-
více než jeden první stupeň příbuzného s diagnózou mnohočetný myelom, nebo
-
jeden prvního stupně a alespoň jednoho druhého stupně relativní s mnohočetným myelomem
Screeningový program
Roční bílkovin elektroforéza vyzkoušet imunoglobulinů v krvi a moči, začíná ve věku 40 let. Pokud rodiny přítomné s MM v mladším věku, pak by screening mohl být zahájen řekněme o pět let dříve než nejmladší věk při diagnóze v těchto rodinách. Tento screening by měl být proveden ve výzkumném prostředí