Gen serotoninového transportéru a deprese

proč se u některých lidí vyvine závažná depresivní porucha a jiní ne, je složitý a ne dobře pochopený proces. Několik faktorů, byly projednány přispět k depresi, mezi nimi:

Genetické variace: Jedinci nesoucí jednu nebo dvě kopie specifické riziko alelu na jednom nebo více „deprese gen/s“ mají vyšší riziko vzniku deprese.

vlivy prostředí: Negativní životní události, jako je trauma, nedbalost nebo zneužívání, zvyšují riziko vzniku deprese.

interakce genu podle prostředí: negativní životní události vedou pouze k depresi u jedinců se specifickým genetickým nastavením, které je činí náchylnými k riziku vzniku deprese.

Gen nejčastěji spojený s depresí je Serotoninový transportní Gen SLC6A4 (Bleys et al., 2018). Serotonin je neurotransmiter ovlivňující více fyziologických procesů a kognitivních funkcí mozku, mezi nimi náladu a emoce, a proto je spojen s poruchami nálady, jako je deprese. Nízké hladiny serotoninu byly skutečně spojeny s depresivní náladou (Jenkins et al ., 2016) a selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) jsou nejčastěji předepsanými antidepresivy. SSRI blokují zpětné vychytávání serotoninu během buněčné komunikace v mozku, čímž zpřístupňují více serotoninu, a teoreticky tak pomáhají snižovat depresi.

v tomto duchu myšlenka, že gen transportéru serotoninu by mohl intuitivně ovlivnit riziko deprese nebo závažnost, dávala smysl. Konkrétně, mnoho vědců se zaměřil na takzvané 5-HTTLPR polymorfismus v promotorové oblasti genu serotoninového transportéru na výzkum účinků tohoto genu na deprese. Genetický polymorfismus znamená, že na určitém místě v genomu, různí lidé mohou mít malé změny ve své DNA, které by mohly ovlivnit, jak dobře protein, který gen produkuje, může dělat svou práci. V případě polymorfismu 5-HTTLPR existuje krátká alela (y) a dlouhá alela (l). Již v roce 1990, vědci ukázaly, že lidé s dvěma nebo jedním krátké alely mají vyšší pravděpodobnost vzniku deprese než ty dva dlouhé alely, jako krátké alely vede ke snížení exprese serotoninového transportéru (Collier et al., 1996).

tato počáteční studie vyvolala zájem o polymorfismus 5-HTTLPR, ale ne všechny empirické práce mohly najít jasnou asociaci. V roce 2003 tento spor zdánlivě vyřešilo překvapivé zjištění. V široce citované studii Caspi a jeho kolegové dokázali, že účinky genotypu polymorfismu 5-HTTLPR na depresi byly zmírněny tzv., 2003). To znamená, že genotyp by měl účinek pouze tehdy, kdyby jednotlivci byli také vystaveni specifickým podmínkám prostředí. Konkrétně vědci zjistili, že jednotlivci reagovali odlišně na vysoce stresující životní události, v závislosti na genotypu 5-HTTLPR. Lidé s alespoň jednou krátkou alelou na polymorfismu 5-HTTLPR vyvinuli více depresivních příznaků, pokud zažili vysoce stresující životní událost než lidé se dvěma dlouhými alelami. Bez stresující životní události však genotyp neměl vliv na pravděpodobnost vzniku deprese.

tato studie dále zvýšila zájem o polymorfismus 5-HTTLPR a jeho vztah k depresi, což vedlo k dalším studiím na toto téma. Problémem mnoha z těchto studií však bylo, že jejich velikost vzorku byla pro genetické studie srovnatelně malá, což potenciálně vedlo k chybným výsledkům a nadměrným účinkům.

téměř před deseti lety Risch a spolupracovníci (Risch et al., 2009) provedla tzv. metaanalýzu, statistickou integraci empirických studií. Analyzovali 14 studie o polymorfismu 5-HTTLPR a jeho vztahu k depresi a o tom, zda byl tento vztah ovlivněn stresujícími životními událostmi, jak navrhli Caspi et al. (2003). Jejich výsledek byl jasný: Zatímco více stresující životní události vedly k vyššímu riziku deprese, tam byl žádný účinek 5-HTTLPR genotypu na deprese a žádný gen-prostředí interakční efekt mezi genotypem a stresující životní události.

i Přes toto zjištění, stovky studií o 5-HTTLPR polymorfismus a deprese byly publikovány od roku 2009 (vědecké vyhledávače PubMed obsahuje více než 800 hity pro hledaný termín „5-HTTLPR deprese“ od začátku Května 2019). Nová studie nedávno publikovaná Richardem Borderem a kolegy v American Journal of Psychiatry (Border et al., 2019), jehož cílem je vyřešit spor o tom, zda genotyp 5-HTTLPR ovlivňuje depresi a zda mezi tímto genotypem a stresujícími životními událostmi existuje genová interakce podle prostředí jednou provždy. Aby se předešlo statistickým problémům předchozích studií, získali data z několika velkých genetických datových souborů dostupných výzkumným pracovníkům, což vedlo k velikosti vzorku několika set tisíc jedinců. Výsledky analýzy byly také jasné: Tam byl žádný statistický důkaz pro vztah mezi 5-HTTLPR polymorfismus a deprese, a tam byl také žádný důkaz, že traumatické životní události nebo nepříznivé sociálně-ekonomické podmínky by mohly ukázat, gen-prostředí, interakce s tímto genotypem.

To, samozřejmě, neznamená, že neexistuje žádný vztah mezi serotonin a deprese (tam jasně je, jak ukázal úspěšnost léčby Ssri), ale to půjčuje další podporu pro nově vznikající vhled do psychiatrie genetika: Duševní nemoc je vysoce složitý proces, který je pravděpodobně ovlivněn velkým počtem genetických a negenetických účinků. Jako takový, je nepravděpodobné, že jednotlivé genetické variace, jako je polymorfismus 5-HTTLPR, mají obrovský dopad na to, zda jedinec vyvine depresi nebo jakoukoli jinou formu duševních chorob. Budoucí psychiatrické genetické studie budou muset tuto složitost vzít v úvahu analýzou genetické variace v celém genomu a epigenomu a vztahem k duševním onemocněním (Meier & Deckert, 2019).

LinkedIn Image Credit: Manuela Durson/