Diskuse
této studie hodnocena prospektivně značný počet společenství‐obydlí pacientů s kognitivní pokles, byl přidělen do tří různých léčebných skupin: monoterapie aniracetamem, monoterapie ChEIs a kombinovaná léčba ChEI a nootropní sloučeninou. Přímé srovnání byl proveden také mezi skupinami z hlediska pacientů krátkodobý a dlouhodobý výkon v jednoduché a snadno podávat neuropsychologické váhy, jako jsou MENTÁLNÍ, FRSSD, GDS, a NPI. Vzhledem k současné omezené terapeutické možnosti pro demence, naše zjištění dokládají obecně přijímaná představa, že léčba kognitivních poruch představuje náročné oblasti vyšetřování, protože údaje, které podporují klinické nadřazenosti určitého léku kategorie jsou poměrně různorodé a protichůdné.
V naší kohortě pacientů léčených s ChEIs zobrazí zajímavé je významné zhoršení jejich MENTÁLNÍ výkonnosti po 12 měsících léčby. Jeden by mohl předpokládat, že tento nepříznivý efekt je možné připsat větší závažnost základních kognitivních funkcí těchto pacientů, protože většina ChEIs jsou klinicky indikována u mírné až středně těžké demence (s výjimkou donepezil a NMDA receptorů memantin). Nicméně, když jsme se zaměřili na podskupině pacientů s 15 ≤ MENTÁLNÍ ≤ 25, a to u pacientů s mírnou až středně těžkou závažnost kognitivní poruchy, jsme pozorovali, že opět pacientů léčených s ChEIs zobrazí výrazně horší, 12‐měsíc MENTÁLNÍ výkon ve srovnání s výchozí hodnotou.
Od zavedení první ChEI (takrin) v roce 1994, většina lékařů a pacientů zvážit cholinergní přípravky (donepezil, rivastigmin, galantamin), které mají být v první linii farmakoterapie pro mírné až středně těžké AD. Tyto léky mají mírně odlišné farmakologické vlastnosti, ale všechny pracují tím, že inhibuje odbourávání intrasynaptic acetylocholine, zásadní neurotransmiter související s pamětí, tím, že blokuje enzymy acetylcholinesterázy nebo butyrylocholinesterase do synaptické štěrbiny . Navzdory mírným odchylkám ve způsobu účinku tří ChEIs neexistují přesvědčivé důkazy o jakýchkoli klinicky významných rozdílech mezi nimi, pokud jde o účinnost . Tyto léky prokázaly svou účinnost v úpravě klinické projevy mírné až středně těžké AD, a ukázaly významně oddálit globální kognitivní porucha a ztráta ADL spojených s AD po dobu nejméně 6 měsíců . Velké množství mezinárodních i‐navrženy (multicentrické, randomizované, placebo‐kontrolované, dvojitě zaslepené) studie prokázaly roli ChEIs jako první linii symptomatické léčby pacientů s AD a jiné formy demence, jako je například vaskulární a smíšené demence. Z tohoto důvodu by naše zjištění týkající se zhoršení MMSE u pacientů léčených přípravkem ChEIs měla být rozhodně sledována a interpretována s opatrností. Možné vysvětlení těchto zjištění může být fakt, že jsme použili mírně citlivé a spíše surové neuropsychologické nástroj pro kognitivní hodnocení (MENTÁLNÍ), které nemusí odrážet s absolutní spolehlivost skutečný kognitivní stav vyšetřovaných pacientů. Na druhou stranu, naše oddělení má dlouhodobě značné klinické zkušenosti s touto měřítku, a důsledně výsledek je korelovat s kognitivními výsledky u pacientů s demencí, a co je nejdůležitější, s progresi jejich kognitivní výkonnosti v čase. Stále však existuje možnost, že MMSE nemusí být schopen adekvátně odrážet všechny klinicky relevantní kognitivní domény naší studované populace. Zhoršující se účinek ChEIs pozorovaný v naší studii byl založen na jediné kognitivní stupnici střední citlivosti a neměl by být interpretován jako celkové zhoršení kognitivních domén všech pacientů. Kromě toho lze pozorovat určitý stupeň dalšího kognitivního zhoršení bez ohledu na symptomatickou léčbu, a proto je obtížné stanovit příčinnou souvislost. Na druhou stranu, stále ještě existují některé obavy týkající se použití ChEIs v každodenní klinické praxi, které se týkají především jejich dlouhodobé klinické účinnosti , efektivnosti nákladů, pokud jde o zdraví ekonomiky , a jejich bezpečnostní profil, zejména u starších dementních pacientů s závažné komorbidity a polypragmazie (strach farmakodynamických a farmakokinetických interakcí) . Konečné rozhodující odpověď na otázku, zda ChEIs představují nákladově efektivní léčby pro pacienty s AD (jak je naznačeno několik recenze a meta‐analýz) může být dána pouze tím, že další rozsáhlé studie, zkoumá, jak ekonomické údaje a parametry klinické účinnosti.
pokud jde o aniracetam, pacienti léčení tímto přípravkem vykazovali adekvátní udržení svých celkových neuropsychologických parametrů po 6 a 12 měsících. Rovněž představili významně zlepšený emoční profil po 3 měsících (hodnoceno GDS), který však nebyl udržován po 6 a 12 měsících. Možným důvodem tohoto nedostatku významu po 12 měsících může být relativně malý počet pacientů léčených aniracetamem, a proto jsou vyžadovány další studie u většího počtu dementních pacientů. Skutečnost, že jsme našli rozdíly v GDS, ale ne v NPI, naznačují, že aniracetamu může poskytnout zlepšení nálady prospěch, když jsme zjistili, žádný důkaz na podporu jeho roli ve zmírňování další aspekty demence psychopatologie, jako jsou apatie, neklid a úzkost. Dalším zajímavým zjištěním naší studie bylo lepší 6‐ti měsíční MENTÁLNÍ výkonnost pozorované v aniracetamu léčených pacientů ve srovnání s pacienty léčenými ChEIs, v rámci subpopulace pacientů s 15 ≤ MENTÁLNÍ ≤ 25. Na rozdíl od těchto zjištění, v předchozí studii Tsolaki et al. při porovnání nootropik s ChEIs bylo navrženo, že u pacientů s mírnou demencí byl ChEIs z hlediska kognitivního výkonu lepší než nootropika . Ve stejné studii se však nootropika ukázala jako lepší než ChEIs u středně těžké demence po 12 měsících, zatímco v celkové studované populaci a u pacientů s těžkou demencí nebyly pozorovány žádné významné rozdíly . Tyto výsledky potvrzují závěry této studie, týkající se srovnatelné dlouhodobé účinky mezi aniracetamu a ChEIs, a to zejména u pacientů s mírnou až středně těžkou kognitivní poruchou.
Aniracetam byl klinicky hodnocen z hlediska účinků zvyšujících poznání u pacientů s kognitivními poruchami s docela povzbudivými výsledky . Výsledky z studiích u starších pacientů s mírnou až středně těžkou demencí Alzheimerova typu naznačují, že aniracetamu může být klinický prospěch, s další zkoušky nutné k potvrzení jeho účinnosti profil, a přesněji definovat pacienty, kteří jsou s největší pravděpodobností reagovat na zacházení s nootropik . Aniracetam v dávce 1500 mg / den vykazuje vynikající profil snášenlivosti a ukázal se být účinnější než placebo a klinicky lepší než piracetam . Navíc na základě předběžných důkazů při léčbě pacientů s demencí cerebrovaskulárního původu se aniracetam jeví jako slibná terapeutická možnost také u vaskulární demence .
Jeho pleiotropní mechanismus účinku, podpora synaptogenesis, neuroprotekce, a zvýšená synaptická plasticita, může být částečně zodpovědný za jeho kognitivní a antidepresivní akce. Aniracetamu je pyrrolidinonu‐obsahující nootropní sloučenina, která se chová jako dual pozitivní alosterický modulátor AMPA‐citlivé a metabotropní glutamátové receptory v různých systémech, včetně neporušené mozkové tkáně a kultivované neurony . Experimentálně pozorována potenciace glutamátergní aktivitu aniracetamu nabízí molekulární vysvětlení pro klinická účinnost nootropní agentů jako kognitivní zvyšující . Kromě přímého zvýšení glutamátergní synaptický přenos, aniracetamu aktivuje nikotinové receptory acetylocholine v mozku neurony, obnovení částečně deficitní cholinergní neurotransmise, která tvoří základní funkční vady v INZERÁTU . Experimentální studie u potkanů byly zveřejněny další neurobiologické akce aniracetamu, jako nepřímé zvýšení dopaminergní neurotransmise přes jeho cholinergní aktivita , zvýšené expresi neurotrofních a neuroprotektivní faktory jako BDNF (Brain‐Derived Neurotrophic Factor) a zvýšenou synaptického přenosu . Experimentální zjištění zvýšených hladin BDNF po expozici aniracetamu může tvořit vědecký základ pro významný antidepresivní účinek aniracetamu, který se také projevil v této studii. V současné době existují relativně vzácné klinické údaje týkající se potenciálních účinků aniracetamu na stabilizaci paměti u pacientů s demencí a MCI. Na druhou stranu, nedávné objevy v behaviorální farmakologii poskytovat nové indikace pro aniracetamu v léčbě různé poruchy CNS včetně vznětlivost, strach a úzkost, deprese, posttraumatické stresové poruchy, poruchy spánku, a cardiovagal abnormality . K ověření těchto nových slibných indikací je rozhodně zapotřebí mnohem více klinických studií.
O kombinované léčby, jsme pozorovali významný pokles pacientů MENTÁLNÍ a FRSSD parametry na 6 a 12 měsíců. Nicméně, když jsme omezeno naší analýzy u pacientů s mírnou až středně těžkou demencí, tento výrazný rozdíl zmizel, což naznačuje, že tato paradoxní dlouhodobé zhoršení bylo možná ovlivněno špatnou počáteční kognitivní stav pacientů. Zajímavé je, že kombinace ChEIs s nootropikum se zdá, že ovlivňují příznivě dlouhodobé výsledky pacientů s relativně mírnou až středně těžkou demencí, a toto zjištění může mít důležité klinické důsledky.
V této studii, jsme se rozhodli použít různé předem specifikované rozmezí MENTÁLNÍ jako kritérium zařazení, protože jsme posuzovali pacienty v několika fázích kognitivní poruchou, léčených buď s ChEIs, nebo s aniracetamu, nebo s kombinací. V důsledku toho jsme do naší analýzy zahrnuli jak těžce, tak mírně až středně těžce postižené pacienty. Nicméně, když došlo na přímé srovnání mezi léčenými skupinami, pokud jde o krátkodobé a dlouhodobé klinické účinnosti, jsme vybrali zástupce subpopulace náš doprovod, skládající se ze 151 pacientů s demencí s 15 ≤ MENTÁLNÍ ≤ 25, kteří byli hlavně konzistentní mírně až středně postižených pacientů. Naše zjištění, pokud jde o pozitivní výsledky aniracetamu léčených pacientů ve srovnání s ChEIs a kombinované léčby, po 6 a 12 měsících, se týkají pacientů v rámci specifické MENTÁLNÍ rozsahu, a nelze extrapolovat na více vážně ohrožena pacientů. Dále nelze vyloučit, že zachování kognitivní funkce pozorované u aniracetamu může být částečně zprostředkováno jeho potenciálními psychotropními nebo antidepresivními účinky.
naše studie má několik omezení spojených s její otevřenou povahou. Nejprve to nebylo kontrolováno placebem, což představovalo zkreslení související se skupinou bez léčby. Tito pacienti nebyli nikdy léčeni pro demenci (nechtěli tak učinit)nebo se rozhodli přerušit léčbu nejméně 2 roky před zařazením. Protože tito pacienti měli průměrné skóre MMSE 13.7, jmenovitě pokročilá kognitivní porucha, bylo považováno za relativně neetické poskytnout jim placebo. Na druhou stranu to bylo užitečné mít je jako ovládací rameno v naší studii, s cílem potvrdit, že pokud se u pacientů s AD jsou ponechány bez pomoci v boji proti demenci, jsou vysoce pravděpodobné, že se zhorší v obou kognitivních a funkčních parametrů během roku, s důrazem na potřebu včasného podpůrná léčba jakéhokoli typu. Kromě toho jsme museli z analýzy vyloučit sedm subjektů, které nemohly být řádně zařazeny do konkrétní léčebné skupiny, protože přešli na terapii v přechodném čase sledování. Vzhledem k tomu, že tito pacienti byli dobře vyvážená, pokud jde o jejich základní vlastnosti (srovnatelné demografické údaje, typ kognitivní funkce ledvin, závažnosti demence), důvody pro spínače a počáteční režim, jejich odstranění z analýzy se neočekává, že mají významný vliv na výsledky naší studie. Kromě toho jsme mohli použít komplexnější baterii neuropsychologických nástrojů pro hodnocení pacientů. Vybrali jsme místo čtyři jednoduché, snadné provést, a zástupce váhy, vedený zvláštnosti řeckého dementní populace a schopnost naší klinické neuropsychologists, spravovat konkrétní váhy rychle, a s významným přesnost a reprodukovatelnost. Relativně malý počet pacientů zařazených do každé léčebné skupiny je také dalším omezením. Navzdory stávajícím metodickým omezením, věříme, že naše studie odhaluje některé trendy, které by mohly mít důležité klinické důsledky, pokud to potvrdí další rozsáhlé studie. Navzdory množství experimentálních důkazů týkajících se neurobiologických účinků aniracetamu jsou klinické studie zkoumající jeho terapeutický potenciál omezené. Současné studie se snaží most—do jisté míry—existující mezeru v odborné literatuře, a poskytnout podnět pro další výzkumníky k testování s potenciálními lepší navržených studií potenciální účinky aniracetamu ve velkém počtu pacientů s demencí.
Vzhledem k otevřené povaze naší studie, je nutná opatrnost, pečlivou interpretaci našich zjištění bezpečný a žádné závěry. Nicméně, na základě našich předběžných zjištění jsme došli k závěru, že aniracetamu, nootropikum s AMPA‐zesílení a neuroprotektivní mechanismus účinku, by měly být testovány v další klinické studie s cílem prokázat, pokud to konečně zaslouží si místo v terapeutické armamentarium proti kognitivní poruchy. Jeho bezpečnostní profil se jeví jako slibný; jeho účinnost je třeba určit.