Tento článek recenze vědeckých důkazů, které byly shromážděny v 50 letech existence dimenhydrinate na farmaceutickém trhu, na jeho účinnost a bezpečnost v léčbě příznaků kinetózy, závratě a zvracení v pooperačním období.
pohybová nemoc je přechodná porucha způsobená pohyby obvykle generovanými různými dopravními prostředky (loď, auto, letadlo). Nazývá se také pohybová nemoc. Jeho příčinou je špatná integrace aferencí tří struktur zapojených do prostorové orientace (labyrint, oko a proprioceptivní systém)do centrálního nervového systému. Může být produkován individuálním vnímáním změn v lineárních a úhlových zrychlovacích pohybech, jakož i jednotlivými podněty bez nutnosti změn životního prostředí1. Za normálních podmínek má organismus velkou kapacitu pro prostorovou orientaci: předmět je schopen naučit se nové reference a začlenit je do nervového systému. Špatná integrace prostorových vlivů způsobuje velkou námluvu vegetativních projevů, z nichž nejcharakterističtější je nevolnost, s zvracením nebo bez něj. Bledost obličeje a studené pocení jsou také velmi časté, stejně jako hypotenze, mydriáza a hypersekrece slin zpočátku, následovaná hyposialií1. Jeho vzhled závisí na citlivosti každého člověka a existuje velká interindividuální variabilita. Děti do dvou let jsou tedy zřídka postiženy, zatímco náchylnost se s věkem rychle zvyšuje, dosahuje maxima mezi čtyřmi a deseti lety a poté postupně klesá. Bez ohledu na věk jsou ženy náchylnější než muži. 2
prevence pohybové nemoci
pro prevenci pohybové nemoci se doporučují nefarmakologická opatření a podávání léků. Mezi první patří necestovat na prázdný žaludek, vyhýbat se potravinám bohatým na lipidy, hledat prodlouženou polohu, co nejvíce snižovat pohyby hlavy, dívat se ve směru jízdy a zdržet se čtení během cesty. Farmakologická léčba je symptomatická. Obecně se hledají účinky blokující histaminergní (anti-H1), dopaminergní (anti-D2) a cholinergní (anti-M)neuronální systém.1
Vertigo se skládá z iluze pohybu, obvykle rotující. Jeho vzhled naznačuje, jednostranné dysfunkce vestibulárního systému, které mohou být periferní (vestibulární labyrint vnitřního ucha a vestibulárního nervu) nebo centrální (vestibulární jádra mozkového kmene a její spoje s mozečkem a spánkového laloku). Symptomatická léčba vertiga zahrnuje podávání neuroleptik, jako je sulpirid nebo thiethylperazin, nebo antihistaminika H1, jako je dimenhydrinát, difenhydramin nebo meclizin3.
dimenhydrinát je antagonista receptoru histaminu H1, který je ve Španělsku uváděn na trh od roku 1952. Účelem této studie je analyzovat studie, které poskytují důkazy o klinické účinnosti dimenhydrinate v profylaxi a léčbě nevolnosti, léčba závratí a v profylaxi pooperační zvracení.
farmakologie DIMENHYDRINÁTU
dimenhydrinát je antagonista receptoru histaminu H1 složený z kombinace difenhydraminu a 8-chlorotheofylinu. Zdá se, že účinky dimenhydrinátu jsou způsobeny přítomností difenhydraminu v molekulárním komplexu4. Dimenhydrinát má tlumivé, anticholinergní, antiemetické, antihistaminové a lokální anestetické účinky na centrální nervový systém. Ačkoli jeho mechanismus účinku není zcela znám, jeho anticholinergní aktivita bude pravděpodobně hrát hlavní roli v jeho anticinetotickém účinku.5 je známo, že některé antihistaminika snižují vestibulární stimulaci a potlačují funkci labyrintu.6 Je však možné, že se také podílí akční antihistaminikum centrální a v tomto smyslu, to bylo navrhl, recientemente7, že pohyb, který způsobuje nemoc z pohybu by být podnětem schopné aktivovat histaminergním systém v hypothalamu, s následnou stimulací H1-receptorů v zvracení centra v mozkovém kmeni. Antihistaminika H1 by byla schopna zabránit kinetóze blokováním receptorů H1 umístěných ve středu zvracení.
dimenhydrinát je po perorálním podání široce a rychle absorbován. Tmax je 2 h, i když antiemetický účinek se objevuje po 15-30 minutách a jeho trvání je 3-6 h8. I když je k dispozici málo informací o distribuci a metabolismus dimenhydrinate, je pravděpodobné, že podobně jako jiná antihistaminika, bude lék být široce distribuován, placentou, to je metabolizován v játrech a vylučován v moči. Malé množství se šíří do mateřského mléka5.
Klinické studie
V roce 1949 Gay LN a Carliner PE zveřejněna první studie, která ukázala účinnost dimenhydrinate v profylaxi a léčbě „mořské nemoci“9,10 a Strickland a Hanh GL zveřejnila studii o dimenhydrinate v profylaxi nevolnosti způsobené letu letounu.11 Také ve stejném roce, Campbell HD zveřejnila studii o účinnosti dimenhydrinate jako antiemetic u pacientů podstupujících labyrintu prosvětlovací intervention12. Od té doby bylo publikováno několik studií o účinnosti a bezpečnosti dimenhydrinátu u kinetózy13-16, vertigo, 17 a pooperační profylaxe zvracení.18-22 každá z těchto studií je popsána níže.
dimenhydrinát a kinetóza
výsledky některých studií účinnosti a bezpečnosti dimenhydrinátu při léčbě příznaků kinetózy jsou uvedeny níže.
Studie Gay a Carliner
studie Gay LN a Carliner PE9,10 na účinnost dimenhydrinate v profylaxi a léčbě „mořské nemoci“ byla provedena v 485 AMERICKÝCH vojáků, který udělal moře výlet z New Yorku do Bremerhaven, Německo, a demonstroval nadřazenost dimenhydrinate nad placebem v profylaxi a léčbě založena nevolnosti.
Strickland a Hanh Studie
Strickland a Hanh GL11 studii, ve 216 subjektů, vybraných na základně US Air Force, kteří byly podrobeny hodinové lety za pilotní simulované podmínky turbulence. Subjekty dostávaly buď 100 mg tabletu dimenhydrinátu nebo placebo, podávané 25 až 45 minut před letem; 108 subjektů dostávalo dimenhydrinát a 108 dostávalo placebo. Příznaky nemoci z pohybu se vyskytly u 31 (28,7%) subjektů léčených dimenhydrinátem a u 60 (55,6%) subjektů léčených placebem.
arner study
Arner O, et al13 publikovali výsledky dvou studií provedených během dvou fází plavby po moři. Předměty náhodně obdržel jednu ze čtyř následujících způsobů: dimenhydrinate, v dávce 2 a 50 mg tablety podávané dvakrát denně; meklizin, v dávce jedna 25 mg tableta každých 24 h; promethazine plus amfetaminu v dávce 15 mg tablety promethazine plus 10 mg amfetaminu každých 24 h, nebo placebo. Tablety byly podány ihned po odjezdu z přístavu. Během prvních 48 h, řada údajů týkající se prezentace a závažnosti nevolnosti byly zaznamenány, včetně výskytu nevolnosti a zvracení, schopnost vykonávat různé práce nebo pracovní neschopnost, a postel porodu. Pro každou léčbu byl“ stupeň ochrany “ proti pohybové nemoci vypočítán mimo jiné pomocí vzorce znázorněného na obrázku 1.
obr. 1. Vzorec pro výpočet stupeň ochrany proti kinetosis13
účinnost tři aktivní léčby byla ve srovnání s ostatními za předpokladu, že účinnost 100 pro dimenhydrinate a ze vzorce odráží na Obrázku 2.
obr. 2. Vzorec pro výpočet účinnosti tří aktivních léčb13
v první z těchto studií bylo zahrnuto 151 subjektů. Stupně ochrany ( % ) proti nevolnosti byly 43, 49 a 52 pro dimenhydrinate, meklizin, a promethazin plus amfetaminu, respektive, a účinnost byla 100, 114 a 121 pro každý z těchto tří léků.
druhá studie zahrnovala 162 subjektů. Stupně ochrany ( % ) proti nevolnosti byly 67, 63 a 63 pro dimenhydrinate, meklizin a promethazin plus amfetaminu, respektive, a účinnost byla 100, 94 a 94 pro každý z těchto tří léků.
Společně analyzovat výsledky obou studií ukázaly, že stupně ochrany ( % ) proti nevolnosti byly 75, 76 a 74 pro dimenhydrinate, meklizin a promethazin plus amfetaminu, respektive, a účinnost byla 100, 104 a 101 pro každý z těchto tří léků.
nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v účinnosti mezi skupinami aktivních léčiv. V první studii byl výskyt únavy a somnolence vyšší ve skupině léčené dimenhydrinátem, která byla za určitých okolností (když není třeba udržovat určitou aktivitu během cesty) považována autory za výhodu.
Muth studie
Muth ER, et al14 provedeny dvojitě slepé, zkřížené studii u 20 zdravých dobrovolníků, kteří podstoupili rotační pohyb po podání dimenhydrinate (jedna 100 mg tableta) nebo placebo, a to dvakrát s odstupem alespoň jednoho týdne. Vliv dimenhydrinátu na elektrickou aktivitu žaludku byl hodnocen elektrogastrogramem, stejně jako subjektivní příznaky pohybové nemoci.
Během otáčení, žaludeční tachyarytmií výrazně zvýšil po podávání placeba (p
Studie Weinstein a Stern
Weinstein SE a Stern RM15 srovnávala účinky dimenhydrinate a cyklizin na centrální nervový systém a na žaludek elektrické aktivity. Studie byla provedena u 23 subjektů a metodika byla podobná metodice předchozí studie. Obě léky byly podávány perorálně v dávkách 50 mg. Nebyly Žádné významné rozdíly mezi dvěma léky z hlediska subjektivní příznaky kinetózy, ale ospalost byla vyšší s dimenhydrinate s cyklizin
(p
Studie Seibel
Seibel K, et al16 provedeny dvojitě slepé studie crossover a u 24 zdravých subjektů s anamnézou kinetózy, u těch, kteří podstoupili kalorické stimulace ušní bubínek, standardní metoda způsobit příznaky kinetózy. Studovaná léčba sestávala z: a) tří žvýkaček s 20 mg dimenhydrinátu a jedné tablety placeba; b) jedna tableta s 50 mg dimenhydrinátu a třemi placebovými gumami a c) tři placebové gumy a jedna placebová tableta. Ošetření bylo odděleno týdnem vymývání. Primárním cílovým parametrem studie bylo množství sodíku vylučovaného potem ve dvou oblastech pokožky čela o průměru 5,5 cm během 25 minut kalorické stimulace. Množství sodíku v potu bylo stanoveno plamenovou spektrofotometrií. Kromě toho byla provedena nystagmografie, okulodynamický test a sluchové evokované potenciály. Kromě toho jsme hodnotili subjektivní pocit závratí pomocí vizuální analogové stupnice 100 mm
množství sodíku v potu je snížena přibližně o 50% u dvou farmaceutických formách dimenhydrinate s ohledem na placebo (p
DIMENHYDRINATE A VERTIGO
následující výsledky některých studií o účinnosti a bezpečnosti symptomatická léčba vertiga tím, dimenhydrinate.
campbellovy studie
Campbell studoval účinnost dimenhydrinate u pacientů podstupujících labyrintu prosvětlovací intervention12. Zahrnuli jsme 28 pacientů, kterým bylo po návratu z operačního sálu podáno 200 mg (dvě tablety) dimenhydrinátu. Následně pacienti dostávali čtyři dávky dimenhydrinátu 100 mg, každá v intervalech 3 h, dokud nebyla v den intervence dokončena celková dávka 600 mg. Následující den dostávali pacienti šest dávek dimenhydrinátu 100 mg v 3hodinových intervalech. 28 pacientů odpovědělo na léčbu: 8 mělo výraznou úlevu od závratě, 9 mělo značnou úlevu a 11 mělo mírnou úlevu.
studie Merill
Merill KA, et al17 provedla randomizovanou dvojitě zaslepenou paralelní studii 74 pacientů, kteří šli na pohotovostní oddělení nemocnice pro vertigo. Pacienti dostávali buď 2 mg lorazepamu nebo 50 mg dimenhydrinátu, oba intravenózně. Hlavní proměnnou studie byla změna v pocit závratě při chůzi od předčištění až 2 hodiny po léčbě, hodnocena 10-bodové vertigo stupnice, ve které hodnota 10 odpovídá maximální možné citlivosti a hodnoty 1 pro žádnou senzaci.
V dimenhydrinate-experimentální skupina byla tam 1.5-unit snížení vertigo měřítku ve srovnání s lorazepam-léčené skupině (p
DIMENHYDRINATE POOPERAČNÍ ZVRACENÍ PROFYLAXE
výsledky některých studií o účinnosti a bezpečnosti pooperační profylaxe zvracení s dimenhydrinate jsou uvedeny níže.
Vener studie
Vener DF, et al18 provedena randomizovaná, dvojitě slepá, paralelní studie ke stanovení antiemetické účinnosti dimenhydrinate, ve srovnání s placebem, po ambulantní operaci pro strabismus u dětí. Zahrnuli jsme 80 pacientů ve věku od 1 do 12 let, bez anamnézy zvracení nebo s antiemetiky během 24 hodin před operací. Pacienti byli léčeni dimenhydrinátem v dávkách 0, 5 mg / kg až do maximální dávky 25 mg nebo placebem podávaným intravenózně během anestetické indukce. Záchranné dimenhydrinate, v dávce 0,5 mg/kg intravenózně, byl podáván všem pacientům, kteří zažili dvě nebo více epizod zvracení v nemocnici, rekonvalescence. Pacienti byli převedeni z pooperační místnosti do mezilehlé jednotky, když byli vzhůru a bez bolesti. Byly zaznamenány epizody pooperačního zvracení a místa, kde k nim došlo. Tyto epizody byly považovány za odlišné, když mezi nimi uplynulo několik minut, aniž by pacient vykazoval nevolnost nebo zvracení. Kritérii pro propuštění z nemocnice byla stabilita vitálních funkcí a to, zda byl pacient vzhůru nebo mohl být snadno probuzen. Frekvence a doba prezentace všech epizod zvracení během prvních 24 hodin po zákroku byly zaznamenány rodiči v deníku. Den po propuštění z nemocnice jeden z výzkumníků telefonoval rodičům. Deníky byly vráceny poštou nebo během první návštěvy po zásahu. Primárním cílovým parametrem studie byla incidence pooperačního zvracení.
Po celé sledované období, výskyt zvracení v dimenhydrinate a placebo skupiny, příslušně, 30% a 65% (p = 0.003). Během hospitalizace byla incidence zvracení 10% ve skupině s dimenhydrinátem a 38% ve skupině s placebem (p = 0, 008). Mezi propuštění z nemocnice a 24 hodin po operaci, výskyt zvracení bylo 23% v dimenhydrinate skupiny a 58% v placebové skupině (p = 0,002). Záchranný dimenhydrinát byl podáván 3 pacientům ve skupině s dimenhydrinátem a 9 pacientům ve skupině s placebem. Nebyly žádné rozdíly mezi oběma skupinami v intervalu o dobu, která uplynula, dokud pacientů se probudil z anestezie, stejně jako v dobách strávil v pokoji a ve střední jednotky.
Weltersova studie
následná, randomizovaná, dvojitě zaslepená, paralelní, placebem kontrolovaná studie 19 byla provedena u 301 dětí ve věku od 4 do 10 let, které podstoupily operaci strabismu. Aby byli pacienti zařazeni do studie, neměli by mít v anamnéze horečku, zvracení nebo by měli dostávat antiemetika do 24 hodin před operací. Pacienti s neurologickými poruchami byli také ze studie vyloučeni. Nejméně 30 minut před zahájením anestezie byli pacienti léčeni čípky, z nichž každý obsahoval 40 nebo 70 mg dimenhydrinátu nebo placeba. Dávka dimenhydrinate byl podáván 2-3 mg / kg, tak děti do 23 kg dostávali 40 mg čípky a ty nad váhu obdržel 70 mg čípky.Záchranný dimenhydrinát byl podáván ve formě čípků 40 nebo 70 mg po dvou nebo více epizodách zvracení nebo na žádost pacienta. Pacienti zůstali v nemocnici až do 18 hodin po extubaci. Primárním cílovým parametrem studie byla incidence pooperačního zvracení. Byly také hodnoceny další proměnné, jako je potřeba záchranných léků a délka pobytu v pooperační místnosti. Léky preanestésica byl klasifikován jako „nadměrné“, „dobré“, „přijatelné“ nebo „nedostatečné“
celkový výskyt zvracení byl 30.7% ve skupině dimenhydrinate a od 60.1% v placebové skupině (p
Studie Schlager
Další srovnávací studie mezi dimenhydrinate rektálnímu a placebem byl publikován Schlager A, et al20. Zahrnuli jsme 40 pacientů ve věku od 3 do 12 let, kteří podstoupili operaci strabismu. Pacienti s anamnézou žaludečních nebo střevních poruch nebo zvracení v předchozím týdnu, stejně jako pacienti, kteří byli léčeni bezprostředně před operací, byli vyloučeni. Pacientům byl náhodně podán dimenhydrinát v dávce 50 mg rektálně nebo placebo 30 minut před navozením anestezie. Všichni pacienti zůstali v nemocnici po dobu nejméně 24 h. Ošetřovatelský tým zaznamenán výskyt zvracení během 24 h po indukci anestezie. Záchranný dimenhydrinát ve formě 50 mg čípků byl podáván pacientům, kteří zvraceli více než jednou.
incidence zvracení byla 15% ve skupině s dimenhydrinátem a 70% ve skupině s placebem (p = 0, 001). Jeden pacient ve skupině s dimenhydrinátem a 9 ve skupině s placebem dostával záchranné léky. U pacientů užívajících dimenhydrinát nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky, jako je sedace, hypotenze, poruchy centrálního nervového systému nebo kožní reakce.
Eberhartová studie
Eberhartová LHJ, et al21 provedli studii k určení, zda intravenózní dávka dimenhydrinate následovaly tři dávky léku podávané rektálně za předpokladu dostatečné ochrany proti pooperační zvracení u dospělých pacientů. Studie byla dvojitě zaslepená, s náhodným přiřazením léčby, stratifikací podle typu operace a paralelním designem. Zahrnuli jsme 150 žen, které podstoupily resekci štítné žlázy (n = 50), laparoskopickou cholecystektomii (n = 50) a artroskopii (n = 50). Pacienti léčení antiemetiky nebo pacienti, kteří měli pocit na zvracení nebo zvracení během dvou týdnů před operací, byli ze studie vyloučeni. Po indukci anestézie u pacientů obdržela 62 mg dimenhydrinate ve 100 ml fyziologického séra nebo placebo (100 ml fyziologického séra) a 5, 10 a 20 hodin později obdržel čípky 150 mg dimenhydramine nebo placebo.
během prvních 2 hodin po operaci byli pacienti sledováni na nevolnost a jakékoli emetické epizody v zotavovací místnosti. Zvracení a zvracení byly seskupeny jako „emetická epizoda“. Na 5, 8, 24 a 48 hodin pooperační pacienti byli navštívil v nemocnici a jak pacienti a zdravotnický personál byli požádáni o prezentaci emetické epizody od poslední návštěvy. Pacienti hodnotili nevolnost na vizuální analogové stupnici 10 cm.Pacienti s nevolností trvající více než 10 m dostávali metoklopramid, následovaný droperidolem v případech, kdy byl metoklopramid neúčinný. Pacienti, u kterých nauzea nebo zvracení přetrvávaly i přes tuto léčbu, dostávali tropisetron. Primárním cílovým parametrem studie byl počet pacientů zcela bez nevolnosti a zvracení během pooperačního období. Kromě toho byly epizody nauzey a zvracení klasifikovány jako nepřítomné, mírné, středně závažné nebo závažné podle jejich trvání, závažnosti na vizuální analogové stupnici a potřeby antiemetik.
67 pacientů léčených dimenhydrinátem a 66 pacientů léčených placebem bylo hodnoceno pro analýzu účinnosti. Pooperační nevolnost nebo zvracení se vyskytly u 61,2% pacientů ve skupině s dimenhydrinátem a u 84,8% pacientů ve skupině s placebem (p = 0,004). Deset pacientů ve skupině s dimenhydrinátem a 26 ve skupině s placebem mělo závažné epizody. Nebyly zjištěny žádné rozdíly mezi oběma skupinami ve výskytu nežádoucích účinků. Ve skupině s dimenhydrinátem však byla vyšší incidence (nevýznamná tendence) sucha v ústech po 8 a 24 hodinách po operaci. Podobný počet pacientů v obou skupinách měl sedaci.
studie Kothari
nedávná studie srovnávala dimenhydrinát s ondansetronem v prevenci nauzey a zvracení u pacientů podstupujících laparoskopickou cholecystektomii.22 Studie byla dvojitě zaslepená, paralelní a s náhodným přiřazením léčby. Jsme zahrnuto 128 pacientů, kteří byli léčeni 50 mg dimenhydrinate nebo 4 mg ondansetronu, oba podávány intravenózně, před indukcí anestézie. Proměnné hodnoceny skládala z frekvence nevolnost, říhání a zvracení v pooperačním období, je třeba pro záchranu antiemetika, třeba na jednu noc hospitalizace v důsledku přetrvávající nevolnost a zvracení a četnost nevolnosti a zvracení 24 h po propuštění z nemocnice.
108 pacientů bylo hodnoceno pro analýzu účinnosti. Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v cílových parametrech účinnosti mezi oběma skupinami. Počet nežádoucích účinků hlášených u pacientů bylo 14 v dimenhydrinate skupiny a 2 v ondansetron skupiny (p = 0.050). Autoři dospěli k závěru, že dimenhydrinate je stejně účinný jako ondansetron v prevenci pooperační nevolnosti a zvracení u pacientů, kteří podstoupili laparoskopickou cholecystektomii a použití dimenhydrinate v místě ondansetron v této indikaci představuje potenciální úspory ve výši 7,25 milionu dolarů ročně ve spojených Státech.
ZÁVĚRY
Publikovaných klinických studií, které poskytují celkový důkazy o účinnosti a bezpečnosti dimenhydrinate v profylaxi a léčbě nevolnosti, stejně jako v léčbě závratí a v profylaxi pooperační zvracení. *