Komplikace Intratekální Chemoterapie u Dospělé: Single-Instituce Zkušeností v 109 po sobě Jdoucích Pacientů

Abstrakt

Akutní lymfoblastické leukémie a jiné agresivní lymfoidních malignit, jako je Burkittův leukémie/lymfom mají vysoký výskyt centrální nervový systém (CNS) zapojení. Různé pevné nádory, zejména rakovina prsu, mohou také metastázovat do CNS jako komplikace pozdního stadia způsobující ničivé účinky. Intratekální (IT) chemoterapie sestávající z methotrexátu, cytarabinu nebo obou v kombinaci se často používá k profylaxi a léčbě metastáz CNS. Vzhledem k vysoké toxicitě těchto chemoterapeutických látek jsou však jejich profily vedlejších účinků potenciálně katastrofické. Incidence neurotoxicity sekundární k it chemoterapii je v pediatrické literatuře dobře definována, ale u dospělých je špatně hlášena. Zde jsme zkoumali výskyt neurologických a nonneurologic nežádoucí účinky sekundární JE chemoterapie v 109 po sobě jdoucích dospělých pacientů během dvou-leté období, v nemocnicích spojené s naší instituce. 355 JE chemoterapie přijaté těchto pacientů, 11 (3.10%) mělo za následek parestezie nebo ochrnutí, které jsme definovali jako významné neurologické příhody v naší analýze. Zkoumali jsme také drobné příhody, které vznikly po chemoterapii, včetně bolesti zad, bolesti hlavy, horečky, zvracení a astenie. Alespoň jeden z nich se objevil po 30, 70% dávek chemoterapie IT. Lékaři se podílejí na péči o pacienty užívající TO chemoterapie by měl být vědomi těchto zjištění a zvážit možnosti léčby nižší sazbu neurotoxicity, jako jsou vysoké dávky systémových methotrexátem.

1. Úvod

pokroky v léčbě mnoha hematologických a solidních nádorových malignit zlepšily míru přežití bez onemocnění. Bohužel, takové vylepšení přišli se zvýšenou četnost recidiv v leptomeninges nebo parenchymu CNS, nejčastěji v agresivní lymfoidních malignit jako je akutní lymfoblastická leukémie (ALL), Burkittův lymfom/leukémie, a lymfoblastickým lymfomem . Leptomeningeální metastázy mohou také komplikovat solidní nádory, přičemž karcinom prsu je nejčastěji spojován . Několik způsobů léčby byly vyvinuty na cílové maligní buňky v CNS, aby se zabránilo tyto události, nejčastěji intratekální (IT) chemoterapie. Chemoterapeutická činidla schválená pro intratekální použití ve Spojených státech zahrnují methotrexát, cytarabin, lipozomální cytarabin a thiotepu . Plánování a dávkování těchto léků se liší v závislosti na tom, zda se používají k profylaxi nebo léčbě. Kortikosteroidy jsou často součástí chemoterapie, nejčastěji hydrokortizon, ke zvýšení cytotoxicity a ke snížení rizika chemické arachnoiditidy . Většina profylaktických režimů pro leukémii a lymfomy obsahuje methotrexát, buď jako jediné činidlo, nebo v kombinaci s cytarabinem.

cílem it chemoterapie je maximalizovat expozici léku CNS přímým zavedením CSF a zároveň snížit systémovou toxicitu léků . Úzký terapeutický index a vysoká potenciální toxicita těchto látek znamenají, že podávání IT může mít potenciálně katastrofické následky. Chemická arachnoiditida, akutní syndrom vyskytující se hodiny po injekci a charakterizovaný bolestmi hlavy, bolesti zad, zvracením, horečkou, meningismem a pleocytózou mozkové tekutiny, patří mezi nejčastější a potenciálně závažné účinky . Byly také hlášeny závažnější příznaky včetně syndromu cauda equina, encefalitidy, papilému, myelopatie, paraplegie, obrny lebečních nervů a záchvatů . Je možné, že výskyt neurologických komplikací v tomto prostředí je podceňován, protože případy mohou být nerozpoznané nebo nehlášené. Abychom lépe charakterizovali výskyt neurologických komplikací sekundárních k terapii IT, zkoumali jsme sekvenční dospělé pacienty, kteří ji dostávali po dobu dvou let v naší instituci. Zdokumentovali jsme známky a příznaky neurotoxicity, které nebyly přítomny před podáním, které se poté akutně vyvinuly. Uvádíme ilustrativní případový příklad následovaný analýzou příhod u 109 po sobě jdoucích pacientů.

2. Metody

Jsme zařadili dospělých pacientů s hematologických a solidních nádorů, který JI obdržel chemoterapie mezi lednem 2014 a prosinec 2015 v Jackson Memorial Hospital a Sylvester Komplexní Cancer Center. Primárním endpointem byl vývoj nové příznaky svědčící o neurotoxicity a/nebo arachnoiditidy, a to do čtrnácti dnů od podání JE chemoterapie, zvláště ochrnutí, parestezie, bolesti hlavy, bolesti zad/krční ztuhlost, astenie, horečka, nevolnost nebo zvracení. Další senzorické poruchy a svěrače, které mohou být také spojeny s arachnoiditidou, nebyly spolehlivě zdokumentovány a byly vyloučeny z analýzy. Definovali jsme paralýzu a parestézie jako významné neurologické příhody pro účely analýzy a další vedlejší účinky jako menší příhody. Toto rozdělení bylo umožnit rozlišení mezi více závažné neurologické toxicity spojené s chemoterapií z akcí s menším dopadem na kvalitu života a/nebo více systémové povahy.

Známé zapojení CNS byla definována takto: (1) CSF pozitivní pro malignitu cytologicky a/nebo průtoková cytometrie ze vzorků odebraných v době podání nebo dříve ve spolupráci s pacientem je aktuální malignity; (2) kontrastní snímkování MRI mozku a/nebo míchy ukazuje leptomeningeal karcinomatóza podle ošetřujícího radiolog zpráva .

proměnné pacientů a onemocnění byly porovnány mezi léčebnými modalitami pomocí chí-kvadrátového testu pro kategorická data a Mann-Whitneyho u testu pro kontinuální data. Relativní riziko bylo odhadnuto pomocí jednorozměrných Poissonova regresní modely posoudit vliv těchto charakteristik na konkrétní nežádoucí události s ohledem na léčebné postupy. Testy byly oboustranné a nálezy byly považovány za statisticky významné při p<0,05. Všechny analýzy byly provedeny pomocí softwaru SAS a R.

Tato studie byla retrospektivní studie tabulka, která nezahrnovala žádné interakce s pacienty, a proto konkrétní informovaný souhlas od každého pacienta nebyla nutná naše Institucionální Review Board. Jakékoli informace, které by mohly vést k identifikaci jednotlivých pacientů, byly vyloučeny. Všechny postupy byly v souladu s etickými standardy odpovědné výboru pro lidská experimentování (institucionální a národní) a s Helsinskou Deklarací z roku 1975, revidovanou v roce 2008.

3. Výsledky

3.1. Ilustrativní Případ, Závažné Neurologické Komplikace TO Chemoterapie

61-rok-starý Hispánský žena s anamnézou etapa IV difúzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) byl přijat pro záchranné terapie rituximabem, dexamethason, vysoké dávky cytarabin, cisplatina (R-DHAP). Ona dříve dokončil šest cyklů rituximab, cyklofosfamid, adriamycin, vinkristin a prednison (R-CHOP) s dvanácti mg intratekální (IT) methotrexát (MTX) preventivně v každém cyklu.

1. den R-DHAP byl pacientovi podán MTX 12 mg s cytarabinem 50 mg. Průtoková cytometrie a cytologie z lumbální punkce byly negativní na malignitu. Následující den si pacient stěžoval na nepoziční bolest hlavy hodnocenou jako 7 z 10 intenzity. Bolest hlavy byla spojena s fotofobií, nevolností bez zvracení a dvojitým viděním. Popřela ztuhlost krku nebo horečku. Acetaminofen nezbavil bolesti, ale sumatriptan poskytoval mírnou úlevu. Třetí den hlásila bilaterální slabost dolních končetin, pravá větší než levá. Ona také hlásila neschopnost ambulate sekundární k slabosti, rektální inkontinence, a retence moči. Slabost postupovala ve dnech, které následovaly po bilaterální paralýze dolních končetin.

Neurologické vyšetření bylo významné pro správné boční sval parézy (se zbytkem hlavových nervů zkouška všední), snížená síla všech svalových skupin v bilaterální dolních končetin, zmenšil reflexy v bilaterální patelární a Achillovy šlachy, Babinski pozitivní, na pravé straně, a zmenšil pocit na lehký dotek přes křížové kosti, zadní strany stehen a perinea. Nálezy fyzického vyšetření nebyly přítomny před podáním chemoterapie IT. Šest dní po nástupu symptomů opakování LP opět přineslo negativní studie mozkomíšního moku (CSF) pro postižení maligními buňkami. Celkový protein CSF byl zvýšen na 131 mg / dL, glukóza a celkový počet buněk byly v normálních mezích a Gramovo barvení a kultura byly negativní. Bederní a hrudní páteře magnetická Rezonance odhalila mírné zvýšení ventrální a dorzální nervové kořeny cauda equina, zejména na T12-L3, a difuzní centrální míchy signál abnormality nejvýznamnější z T6-L2 (Obrázek 1(a)). Zobrazování magnetickou rezonancí mozku (MRI) ukázalo symetrickou abnormalitu FLAIR signálu v mozkovém kmeni a mozečku bez omezení difúze nebo abnormálního zvýšení (Obrázky 1 (b) -1 (d)).

()

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Obrázek 1

nebyla zjištěna žádná jiná etiologie jejích příznaků a byly přičítány neurotoxicitě vyvolané intratekální chemoterapií. Pacientka neobnovila neurologickou funkci a její systémový lymfom bohužel brzy poté postupoval. Nastoupila do hospicové péče a zemřela na komplikace svého systémového lymfomu.

3.2. Po sobě jdoucí série případů

během sledovaného období dostávalo 109 pacientů chemoterapii IT, z nichž 74 (68%) byli muži a 35 (32%) byli ženy. Čtyřicet čtyři (40%) byli Hispánci. Střední věk pacientů byl 50 let; věkové rozmezí bylo 20 až 88 let. Nejčastější diagnóza byla difúzní velkobuněčný B-lymfom (40%), následuje B-buněk ALL (28%), T-cell ALL (8%) a Burkittův lymfom (8%). Šestnáct (15%) pacientů bylo HIV pozitivních a 3 (2,8%) měli chronické selhání ledvin. V době léčby mělo 33 (30%) pacientů postižení CNS (Tabulka 1). Střední počet dávek it chemoterapie na jednoho pacienta byl 2 (rozmezí 1-12).

léčba se skládala ze samotného methotrexátu, samotného cytarabinu nebo methotrexátu + cytarabinu. Ani thiotepa ani topotekan byl použit na obou instituce u dospělých pacientů v průběhu dané období. Celkový počet zaznamenaných dávek byl 355. Bylo podáno 150 dávek samotného methotrexátu, 18 dávek samotného cytarabinu a 187 dávek cytarabinu + methotrexátu.

četnost každého příznaku na podání chemoterapie IT je uvedena v tabulce 2 a na obrázku 2. Stanovili jsme také rychlost, s jakou se každý příznak vyskytl na pacienta ve všech podaných dávkách (Tabulka 2). Významné neurologické příhody, paralýza a/nebo parestézií došlo po 11 dávek (3.10%) ovlivňující 9 pacientů (8.26%). Drobné události došlo po 109 dávkách (30.70%) ovlivňující 29 pacientů (26.61%). Máme zdokumentovány pouze nové-nástup příznaků, protože systémové změny, horečka, nevolnost, zvracení, a slabost, která může být spojena s chemické arachnoiditidy, může dojít také z jiných důvodů se v této populaci pacientů (viz Diskuse). Porovnávali jsme četnost nežádoucích účinků mezi třemi způsoby léčby, ale nezjistili jsme žádné významné rozdíly (Tabulka 2). Pokud byl lipozomální cytarabin (Depocyte) srovnáván s nelipozomální formulací, nebyl opět žádný významný rozdíl v míře nežádoucích neurologických příhod. Tam byla významná korelace, nicméně, mezi číslo léčby pacient přijal a pravděpodobnost výskytu alespoň jeden nežádoucí účinek (korelační koeficient 0.35, p=0,001).

Obrázek 2

také Jsme zkoumal korelace mezi nežádoucí neurologické příhody a nezávislých proměnných, konkrétně HIV stav, selhání ledvin, a je známo, zapojení CNS. Pacienti se známou zapojení CNS bylo zjištěno, že riziko každém případě s hraniční statistické významnosti (RR=2.9, 95%CI=0.99-8.49, p=0.052), ale s vysokou význam při zvažování, pouze drobné příhody (RR=4.35, 95%CI=1.85-10.24, p=0.0008). Nebyly zjištěny žádné rozdíly u pacientů, kteří měli selhání ledvin nebo HIV.

4. Diskuse

celkový výskyt akutní neurotoxicity z IT MTX u dětí je 3-11%, ale Přehled literatury ukazuje, že sazby nejsou u dospělých dobře definovány. Uvádíme míry významných nežádoucích neurologických příhod po chemoterapii používané jako profylaxe nebo léčba známého leptomeningeálního postižení v našem lékařském centru po dobu dvou let. Našli jsme tyto události došlo po 3,1% dávky chemoterapie, které ovlivňují 8.26% pacientů v našem po sobě jdoucí série případů. Menší nežádoucí účinky byly častější, vyskytující se po 30.70% dávek a ovlivňující 26.61% pacientů alespoň jednou v průběhu léčby. Zjistili jsme silnou korelaci mezi počtem obdržených ošetření IT a pravděpodobností utrpení alespoň jednoho nepříznivého účinku. Bolest hlavy, nevolnost, zvracení, bolesti zad a horečka byly nejčastější—všechny jsou známými příznaky chemické arachnoiditidy. Naše výsledky naznačují výskyt neurologických vedlejších účinků sekundární intratekální chemoterapií u dospělých výrazně vyšší než u dětí, a která může být vyšší než to, co je běžně vnímáno lékařů.

ačkoli příznaky, jako je bolest hlavy a bolesti zad související s lumbální punkcí, nejsou neobvyklé, lékaři by si měli být také vědomi, že tyto příznaky mohou znamenat hrozící nástup významnější toxicity. Methotrexát je obvykle považován za hlavní příčinu těchto neurotoxicit, ale cytarabin je také známou hlavní příčinou . Naše série neodhalila žádné rozdíly v relativním riziku neurologických vedlejších účinků mezi MTX, cytarabinem nebo dvěma v kombinaci. Jabbour et al. hodnoceny neurologické komplikace sekundární JE lipozomální cytarabin v kombinaci s vysokými dávkami methotrexátu jako profylaktické léčby u pacientů s ALL a zjistil, že výskyt závažných komplikací na 16% . Menší retrospektivní recenze Gállego Pérez-Larraya et al. studium JE lipozomální cytarabin podáván jako profylaxe u pacientů s non-Hodgkin lymfom hlášeny 28% pacientů vyvinula středně závažné nebo závažné neurotoxicity . Bylo zjištěno, že předběžná léčba perorálním dexamethasonem snižuje nežádoucí vedlejší účinky depotní formy cytarabinu (DTC) .

JE chemoterapie pro obě terapie a profylaxe CNS zapojení byl oporou pro léčbu leukémie a lymfomu po celém světě již několik desetiletí a pro pacienty s leptomeningeal zapojení pevných nádorů . Přežití u pacientů s leptomeningeálním šířením nemoci je však nízké, zatímco výskyt časných a pozdních komplikací spojených s chemoterapií může být vysoký . Několik studií naznačuje, že systémová vysoká dávka (HD) MTX může zlepšit míru odpovědi nebo přežití pacientů s postižením CNS . Glantz et al. léčeno 16 pacientů s neoplastickou meningitidou, z různých solidních nádorů a lymfomu s HD MTX sám a zpětně porovnání výsledků pro 15 pacientů léčených standardní chemoterapií . Významně delší medián přežití bylo zjištěno u pacientů, kteří dostávali HD IV MTX (13.8 měsíců) ve srovnání s těmi, kteří JI obdrželi MTX (2.3 měsíců; P=0.003). Byly odebrány denní vzorky CSF a byly měřeny koncentrace MTX, což odhalilo, že IV podání dosáhlo vyšších hladin MTX CSF. Jako tok CSF je z ependymal buněk v mozku až do cauda equina, kde je resorbován, podání JE MTX do oblasti mezi L2 a L3 byl suboptimální. Topotekan byl používán s určitým úspěchem u dětských malignit na základě příznivých farmakokinetických vlastností . U dospělých, nicméně, TO topotekan v monoterapii nepřinesly klinický přínos oproti standardní terapii v multicentrické mezinárodní srovnávací studie fáze 2 studie u pacientů s meningeální zapojení jakékoli malignity . Pozdější série případů však ukázala, že anekdoticky konkrétní pacienti mohou dosáhnout klinického přínosu trvajícího až 12 měsíců od IT topotekanu .

Olmos-Jimenez et al. provedl observační a prospektivní studii ve Španělsku hodnotící standardizovanou trojitou intratekální chemoterapii u dospělých Hematologicko-onkologických pacientů po dobu 18 měsíců . Podobná naší studie nežádoucích událostí, které nastaly po podání JE chemoterapie bylo zaznamenáno; nicméně tato studie byla podstatně menší, obsahující pouze 20 pacientů a 56 léčby. Studijní populace bylo 75% mužů, 50% pacientů mělo non-Hodgkinův lymfom, a 5% pre-existující leptomeningeal onemocnění. Nežádoucí účinky se objevily po 39,3% z 56 zaznamenaných dávek. Drtivá většina událostí (96,7%) byla stupně 1-2, přičemž pouze jedna událost byla stupně 3. Stejně jako v naší studii byla nejčastěji zaznamenaná nežádoucí příhoda bolest hlavy, následovaná zvracením a závratěmi. Jedna příhoda po podání (1,8%) vedla k senzomotorické polyneuropatii 2. stupně.

5. Omezení

Protože naše studie byla retrospektivní, schopnost určit příčinné souvislosti příznaků je omezený, a jsme si vědomi, že studované populaci měla další důvody, rozvíjet některé příznaky hlášené. Vzhledem k různorodé hlubších malignit pacientů v našem seriálu, jsme neměli zkoumat systémová chemoterapie jako confounder; budoucí studie by měly zkoumat, zda souběžné podávání látek, které mohou způsobit neuropatie, jako je vinkristin, může vést ke zvýšení sazby z neurologické příhody s podáváním JI chemoterapie. Věříme, že u velké většiny incidentů, které jsme zde analyzovali, však načasování symptomů ve vztahu k podávání chemoterapie odráží pravděpodobnou příčinnou souvislost. Další varování z této studie je, že jsme nemohli konkrétně oddělit profylaktické opatření, jako je podání hydrokortizonu jako nezávislé proměnné do naší analýzy z důvodu nízkého počtu a neúplné dokumentaci nefarmakologické intervence. Otázky týkající se účinnosti intervencí určených k prevenci it chemo toxicity jsou pravděpodobně nejlépe zodpovězeny prostřednictvím prospektivních studií. Použití Společných Kritérií Toxicity (CTC) definovat příznaky byly považovány za a by vedlejší účinky jsme zprávu snadněji srovnatelné zkušenosti v jiných institucích. To však nebylo možné pro účely této retrospektivní analýzy, ve které mapování pacientů důsledně nedodržovalo kritéria. To je další věc, pro kterou by byla prospektivní studie vhodná.

6. Závěr

nejběžnějším přístupem k prevenci šíření CNS hematologických nádorů je chemoterapie, s nebo bez záření. Jeho použití by nemělo být vyřazeno, ale odborníci by si měli být vědomi potenciálních komplikací a frekvence, která může být vyšší, než je běžně vnímáno. Může být odůvodněno zvážení alternativních, méně toxických forem léčby, jako je systémový HD MTX, a jak bylo zdůrazněno, může být v některých případech účinnější.

dostupnost dat

souhrnné statistické údaje použité na podporu zjištění této studie jsou zahrnuty do článku. Další údaje použity na podporu závěrů této studie jsou k dispozici od příslušného autora na požádání, ale nemůžeme sdělovat údaje, které by mohly vést k identifikaci konkrétních pacientů.

střety zájmů

autoři prohlašují, že žádné střety zájmů relevantní pro tuto práci.

poděkování

tato studie byla financována Sylvester Comprehensive Cancer Center.