Kontaktní inhibice je regulační mechanismus, který funguje, jak udržet buňky rostoucí na vrstvě o tloušťce jedné buňky (monolayer). Pokud má buňka dostatek volného prostoru pro substrát, rychle se replikuje a volně se pohybuje. Tento proces pokračuje, dokud buňky nezabírají celý substrát. V tomto okamžiku se normální buňky přestanou replikovat.
Jako pohyblivých buněk přicházejí do styku v splývající kultury, vykazují snížené mobility a mitotické aktivity v průběhu času. Ukázalo se, že exponenciální růst se vyskytuje mezi koloniemi v kontaktu po mnoho dní, přičemž inhibice mitotické aktivity nastala mnohem později. Toto zpoždění mezi kontaktem buňka-buňka a nástupem inhibice proliferace se zkracuje, protože kultura se stává více konfluentní. Lze tedy rozumně dospět k závěru, že kontakt buňka-buňka je nezbytnou podmínkou pro kontaktní inhibici proliferace, ale je sám o sobě nedostatečný pro mitotickou inhibici. Kromě kontaktu s jinými buňkami musí být buňky inhibované kontaktem také nuceny zmenšit svou buněčnou plochu pod mechanickým namáháním a omezeními okolními buňkami. Ve skutečnosti bylo navrženo, že mechanické napětí působí jako inhibiční signál pro mitózu. Kromě toho je důležité poznamenat, že taková inhibice mitotické aktivity je lokálním jevem; vyskytuje se mezi několika vybranými buňkami v pravděpodobně heterogenní kultuře.
Role v cancerEdit
Untransformed lidské buňky vykazují normální buněčné chování a zprostředkovat jejich růst a šíření prostřednictvím souhry mezi environmentálními živin, růstového faktoru signalizace, a hustota buněk. Jako hustota buněk se zvyšuje a kultura se stává splývající, že zahájení buněčného cyklu zatčení a downregulate šíření a mitogen signální dráhy bez ohledu na vnější faktory, nebo buněčný metabolismus. Tato vlastnost je známá jako kontaktní inhibice proliferace a je nezbytná pro správný embryonální vývoj, stejně jako opravu tkáně, diferenciaci a morfogenezi. Rakovinné buňky obvykle ztrácejí tuto vlastnost, a tak se nekontrolovaně dělí a rostou nad sebou, i když jsou v kontaktu se sousedními buňkami. To má za následek invazi okolních tkání, jejich metastázy do okolních orgánů a nakonec tumorigenezi. Buňky nahých krys, druhu, u kterého rakovina nikdy nepozorovala, vykazují přecitlivělost na inhibici kontaktu. Toto zjištění může poskytnout vodítko k rezistenci na rakovinu. Kromě toho nedávné studie dále odhalily některé mechanismy kontaktní inhibice proliferace a její potenciální důsledky v léčbě rakoviny.
Kromě toho bylo prokázáno, že buňky buněčné adheze tvorbu nejen omezuje růst a množení tím, že ukládá fyzické omezení, jako jsou mobilní oblasti, ale také tím, že spouští signalizační dráhy, které downregulate šíření. Jednou z takových cest je signální dráha Hippo-YAP, která je do značné míry zodpovědná za inhibici buněčného růstu u savců. Tato cesta se skládá především z fosforylace kaskády zahrnující serinové kinázy a je zprostředkována regulačními proteiny, které regulují růst buněk vazbou na růst-kontrolní geny. Na serin/threonin kinázy Hroch (Mst1/Mst2 u savců) se aktivuje sekundární kinázy (Lats1/Lats2), která fosforyluje YAP, transkripční aktivátor růstu geny. Fosforylace YAP slouží k jeho exportu z jádra a brání mu v aktivaci genů podporujících růst; takto cesta Hippo-YAP inhibuje růst buněk. Ještě důležitější je, Hroch-YAP cesta používá proti proudu prvky jednat v reakci na buňka-buňka kontakty a kontroly hustoty závislé inhibici proliferace. Například kadheriny jsou transmembránové proteiny, které vytvářejí buněčné spojení homofilní vazbou, a tak působí jako detektory pro kontakt buňka-buňka. Cadherin-zprostředkované aktivace inhibiční dráha zahrnuje transmembránové E-cadherin tvoří homophilic pouto k aktivaci α – a β-catenin, které pak stimulují navazujících složek Hroch-YAP cestu, aby nakonec downregulate růst buněk. To je v souladu se zjištěním, že nadměrná exprese E-kadherinu brání metastázám a tumorigenezi. Protože se ukázalo, že YAP je spojen se signalizací mitogenního růstového faktoru a tím proliferací buněk, je pravděpodobné, že budoucí studie se zaměří na roli dráhy Hrocha-YAP v rakovinných buňkách.
je však důležité poznamenat, že buňky inhibované kontaktem podléhají zástavě buněčného cyklu, ale nemají senesce. Ve skutečnosti bylo prokázáno, že buňky inhibované kontaktem obnovují normální proliferaci a signalizaci mitogenu po replaci v méně konfluentní kultuře. Kontaktní inhibici proliferace lze tedy považovat za reverzibilní formu zástavy buněčného cyklu. Navíc k přechodu od zástavy buněčného cyklu k senescenci musí buňky inhibované kontaktem aktivovat dráhy aktivující růst, jako je mTOR. Jakmile buňky v high-density kultury se stal splývající dost takový, že oblast buněk klesne pod kritickou hodnotu, přilnavost formace spoušť cesty, které downregulate mitogen signalizaci a proliferaci buněk. Dráha mTOR podporující růst je proto inhibována, a proto buňky inhibované kontaktem nemohou přejít ze zástavy buněčného cyklu na stárnutí. To má zásadní dopad v terapii rakoviny; i když jsou rakovinné buňky nejsou v kontaktu-potlačený, splývající rakoviny na buněčné kultury stále potlačit jejich stáří stroje. Proto to může být věrohodné vysvětlení, proč jsou léky na léčbu rakoviny vyvolávající senescenci neúčinné.
buněčná pohyblivosteditovat
ve většině případů, když se srazí dvě buňky, pokusí se pohybovat jiným směrem, aby se zabránilo budoucím kolizím; toto chování je známé jako kontaktní inhibice lokomoce. Když se obě buňky dostanou do kontaktu, jejich pohybový proces je paralyzován. Toho je dosaženo Pomocí vícestupňového mnohostranného mechanismu, který zahrnuje vytvoření adhezního komplexu buňka-buňka po kolizi. Předpokládá se, že demontáž tohoto komplexu je do značné míry poháněna napětím v buňkách a nakonec má za následek měnící se směry kolidujících buněk.
nejprve se pohyblivé buňky srazí a dotýkají se prostřednictvím svých příslušných lamel, jejichž aktin vykazuje vysoký retrográdní tok. Mezi lamelami se vytvoří buněčná adheze, která snižuje retrográdní průtok aktinů v oblasti bezprostředně obklopující adhezi. V důsledku toho se sníží rychlost a pohyblivost buněk. To pak umožňuje aktinovým stresovým vláknům a mikrotubulům vytvářet a sladit se u obou kolidujících partnerů. Zarovnání těchto stresových vláken lokálně akumuluje elastické napětí v lamelách. Nakonec, napětí nahromadění se stává příliš velký, a adhezi buněk disociuje komplex, se zhroutí lamel výstupky, a uvolní buňky v různých směrech ve snaze zmírnit elastického napětí. Možnou alternativní událostí, která také vede k disociaci sestavy, je to, že při zarovnání stresových vláken se přední hrany buněk repolarizují od sousedících lamel. To vytváří významné elastické napětí napříč celými těly buněk, nejen v místním místě kontaktu, a také způsobuje demontáž adhezního komplexu. Elastické napětí bylo považováno za primární hnací sílu kolapsu výčnělku, komplexní demontáže a disperze buněk. I když tento hypotetický napětí byl charakterizován a vizualizovat, jak napětí staví na lamely a jak repolarizace buněk přispívá k nahromadění napětí zůstávají otevřené vyšetřování.
kromě toho, jak replikace zvyšuje množství buněk, počet směrů, které se tyto buňky mohou pohybovat, aniž by se dotýkaly jiného, se snižuje. Buňky se také pokusí vzdálit od jiné buňky, protože se lepí lépe na oblast kolem nich, strukturu zvanou substrát, než na jiné buňky. Když se obě buňky srazí, jsou různé typy buněk, jeden nebo oba mohou reagovat na kolizi.
některé zvěčněné buněčné linie, přestože jsou schopny proliferovat donekonečna, stále zažívají inhibici kontaktu, i když obecně v menší míře než normální buněčné linie.