Metachromatická leukodystrofie (MLD)

co způsobuje MLD?

Metachromatické Leukodystrofie (MLD) se dědí autosomálně recesivním způsobem, a je nejčastěji způsobena mutací v genu nazvaný arylsulfatáza A (ASA), také volal sulfatide sulfatázy. Protein produkovaný ASA je přítomen v lysozomu, oddělení buňky, které se specializuje na obecné „vyčištění“ buňky. Můžete slyšet MLD označované jako porucha lysozomálního ukládání, protože ASA je lysozomální enzym. MMR může být také způsobena vadou v Saposin B (také odkazoval se na jako cerebroside sulfát aktivátor), což je protein potřebný pro ASA pracovat správně.

ASA je nutná pro rozklad sulfatidů, nazývaných také glykolipid-cerebrosidové sulfáty, což jsou tuky přítomné v myelinu. Když je ASA nedostatečná, sulfatidy se hromadí v myelinu na vysoké hladiny, narušují strukturu myelinu a způsobují demyelinizaci jak v centrálním nervovém systému, tak v periferním nervovém systému. Sulfatidy se také hromadí ve viscerálních orgánech (jako jsou ledviny) a budou vylučovány ve vysokých hladinách močí.

dříve byla porucha známá jako mnohočetný deficit sulfatázy (MSD) někdy považována za podmnožinu MLD. Zatímco mnoho příznaků MSD je podobných příznakům MLD, rozhodli jsme se ji klasifikovat jako samostatnou poruchu. Chcete-li se dozvědět více o MSD, podívejte se na náš informační list MSD.

jaké jsou příznaky MLD?

existují tři formy MLD, definované věkem nástupu onemocnění. Pozdní infantilní forma MLD je nejčastější a vyvolává příznaky ve věku od 1 do 2 let. Juvenilní forma se obvykle projevuje ve věku od 4 do 12 let a dospělá forma nastává po 14 letech. Stejně jako u všech leukodystrofií se příznaky mohou značně lišit, i když ve všech případech dochází k progresivní ztrátě fyzické a intelektuální funkce po relativně delší dobu. Obecně platí, že čím dříve je nástup, tím rychlejší je progrese onemocnění.

pozdní infantilní MLD

po období zjevně normálního růstu a vývoje se mohou dovednosti, jako je chůze a řeč, začít zhoršovat. Jakmile klinické příznaky stanou patrné, že se často objevují postupovat rychle po dobu několika měsíců, se střídají období stabilizace a poklesu. Dítě se nakonec stane upoutané na lůžko, neschopné mluvit nebo krmit Samostatně. V této fázi mohou být záchvaty, které nakonec zmizí. Kontraktury jsou běžné a zjevně bolestivé. Dítě je stále schopen usmívat a reagovat na rodiče v této fázi, ale nakonec může stát slepý a do značné míry nereaguje. Polykání se nakonec stává obtížným a je nutná přívodní trubice. S moderní léčbou a péčí může dítě přežít 5-10 let. Smrt se obvykle vyskytuje v důsledku infekce, jako je pneumonie, na rozdíl od přímého výsledku MLD. Další příznaky, které se mohou vyskytnout, jsou uvedeny níže, spolu s definicemi lékařské terminologie podle potřeby.

• vývojové zpoždění
• hypotonie: snížené svalové napětí
• Esotropií: cross-eyed
• Psychomotorický regrese
• Nemotornost
• Spasticity: zvýšené reflexy
• Nystagmus: typ abnormální pohyb očí
• Slabost
• Snížil řeč
• Záchvaty
• Ataxie: ztráta schopnosti koordinovat pohyb svalů
• Ochrnutí: ochrnutí od krku dolů
• Případné absence dobrovolné funkce

Juvenilní MLD

Nástup je obvykle mezi 4-12 let, a příznaky se obvykle nejprve projeví během prvních let školní docházky, kdy motorické poruchy nebo pokles školní výkonnosti vyskytuje. Dítě může mít potíže s dodržováním pokynů a mohou se objevit abnormality chování. Symptomy mohou zahrnovat inkontinenci, potíže s chůzí a nezřetelnou řeč. Jak příznaky postupují, děti mohou vyvinout záchvaty, abnormální držení těla, třes a nakonec ztratí schopnost chodit. Konečné stadia onemocnění jsou podobné pozdní infantilní formě(viz výše). Rostoucí počet pacientů se dožívá dospělosti.

dospělý MLD

počáteční příznaky se mohou objevit již 14 let a až 50 let. Počáteční indikace jsou obvykle změna osobnosti, špatný pracovní výkon a emoční labilita. Počáteční psychiatrické diagnózy, jako je schizofrenie nebo deprese, jsou běžné. Může také dojít k zneužívání alkoholu a drog. Nakonec dochází k progresivní ztrátě kognitivních a motorických funkcí, obvykle trvajících 1-3 desetiletí.

MLD může také zahrnovat žlučník. Funkce ledvin není narušena.

jak je diagnostikován MLD?

pokud dítě vykazuje některé z výše popsaných příznaků, lze provést řadu biochemických hodnocení a studií zobrazování mozku.

Biochemické Hodnocení

Protože nejčastější příčinou MMR je nedostatek ASA, vzorku krve nebo kůže punch biopsie může být přijata, a ASA aktivita může být měřena; nízká aktivita naznačuje MLD. Je však třeba poznamenat, že nízká aktivita ASA nemusí nutně znamenat MLD. V genu ASA existuje mutace známá jako „alela pseudodeficience“, která vede ke snížení aktivity ASA. Tato alela pseudodeficience však přímo nezpůsobuje MLD. . Zhruba 10% populace nese tuto alelu pseudodeficience, takže biochemické výsledky by měly být interpretovány ve spojení s jinými testy. Jiné studie, které mohou být provedeny, zahrnují měření z sulfatides v moči, test na zvýšené mozkomíšním moku bílkovina, zpomalené nervové vedení, a změny v elektrický potenciál, který může být svědčící o leukodystrofie.

prenatální diagnostika MLD je k dispozici.

studie zobrazování mozku

může být provedena MRI (zobrazování magnetickou rezonancí), aby se zjistily poruchy bílé hmoty charakteristické pro MLD.

jak se léčí MLD?

v současné době je jedinou léčbou MLD transplantace kostní dřeně; to znamená, že buňky, které produkují normální ASA jsou zavedeny do pacienta, a normální ASA protein je pak převzat do deficientních buněk, což umožňuje sulfatides v těch buněk, které mají být rozděleny. To je však užitečné pouze pro ty, kteří jsou pre-symptomatičtí nebo ti, kteří mají velmi mírné neurologické projevy. To zdůrazňuje význam testování asymptomatických bratrů a sester pacientů, kteří mají MLD. Tato léčba může zpomalit průběh onemocnění a zvýšit kvalitu života pacienta.

jak probíhá výzkum MLD směrem k lepší léčbě?

vědci pracují velmi tvrdě, aby se dozvěděli více o MLD, a jejich práce vedla k identifikaci genetické vady zapojené do nemoci. Stávající studie se zaměřily na genovou terapii v myším modelu MLD. Neškodný virus byl upraven tak, aby produkoval aktivní protein ASA, a virus byl poté zaveden do myši. Tato terapie bylo prokázáno, že chrání myši proti některé vady viděn s MMR, včetně schopnosti učení, behaviorální deficity, a některé z neuropatologie a neurologické poruchy. Demyelinizace, která je charakteristická pro MLD u lidí, však není v myším modelu vidět,takže není jasné, zda by tento druh léčby mohl zpomalit proces demyelinace.

Viz také

• MedLinePlus
• ClinicalTrials.gov informace o přírodovědné studii