monogenní onemocnění (tabulka 1) jsou vzácná onemocnění, která lze přičíst genetickým variantám s velkými účinky na stav onemocnění. Vzhledem k vysoké penetraci těchto variant je nemoc obvykle zděděna klasickým Mendelovským způsobem (např. dominantní nebo recesivní). Nejznámějšími monogenními respiračními onemocněními jsou nedostatek CF a α1-antitrypsinu, ale byly popsány stovky vzácných monogenních onemocnění postihujících dýchací systém. Jsme se odkazují na zájem čtenáře, aby on-Line Mendelian Inheritance in Man (OMIM) webové stránky, která je komplexní, autoritativní a průběžně aktualizovaný přehled lidských genů a genetických fenotypy (viz Další čtení).
| Gen/locus | Gen jméno | Chromozomální umístění# |
Genový produkt: protein funkce | Nemoc |
|---|---|---|---|---|
| CFTR | CF transmembránový vodivost regulátor |
7q31.2 | Iontový kanál: chloride transport | CF |
| SERPINEA1 | α1-antitrypsin | 14q32.13 | Serine protease inhibitor | α1-antitrypsin deficiency (COPD, emphysema, liver disease) |
| DNAI1 | Dynein, axonemal, intermediate chain 1 |
9p13.3 | Dynein arm: ciliary function | CILD1, with or without situs inversus (Kartagener syndrome) |
| CYBB | p91-phox (phagocyte oxidase): beta subunit of cytochrome b, component of the phagocyte NADPH oxidase complex |
Xp11.4 | Killing of microbes in phagocytes by generation of reactive oxygen species |
CGD, X-linked |
| CYBA | p22-phox (phagocyte oxidase): alpha subunit of cytochrome b, component of the phagocyte NADPH oxidase complex |
16q24.3 | Zabíjení mikrobů v fagocyty, generace reaktivních forem kyslíku, |
CGD, autosomálně recesivní |
| SFTPC | Povrchově aktivní látky, plicní-spojené protein C |
8p21.3 | Povrchově aktivní proteiny jsou zásadní pro to, funkce plic, brání kolapsu plic tím, že snižuje povrchové napětí |
syndrom Respirační tísně nedonošených |
| SFTPB | Povrchově aktivní látky, plicní-spojené protein B |
2p11.2 | Povrchově aktivní proteiny jsou zásadní pro to, funkce plic, brání kolapsu plic tím, že snižuje povrchové napětí |
syndrom Respirační tísně nedonošených |
Tabulka 1 – Monogenních onemocnění dýchacích cest (zdědil v Mendelovské móda). Pouze sedm z více než 100 známých monogenních respiračních onemocnění je prezentováno jako ilustrace. # : p označuje krátké rameno chromozomu. q se týká dlouhého ramene chromozomu. Čísla umístění za p a q odrážejí relativní vzdálenost k centromerům chromozomů (číslování podle konvence). CF: cystická fibróza; CHOPN: chronická obstrukční plicní nemoc; CILD1: ciliární dyskineze, primárky 1; NADPH: nikotinamidadenindinukleotid fosfát; CGD: chronická granulomatózní nemoc.
Cystická fibróza
CF je autozomálně recesivní genetická porucha (tj. zděděné kopie genu musí být mutovaný v pořadí pro nemoc na výsledek; nebo jinak řečeno, jedna zdravá kopie genu stačí k prevenci CF), způsobené mutacemi v genu transmembránového regulátoru vodivosti cystické fibrózy (CFTR) na chromozomu 7. Protein CFTR je iontový kanál, který reguluje transport chloridových iontů (Cl -) v epiteliálních buňkách v dýchacích cestách, stejně jako v pankreatu, játrech, střevě a kůži. Bylo popsáno více než 1000 mutací genu CFTR. V Evropě je nejběžnější mutace ΔF508 (delece tří dna bází). Výsledný protein CFTR má v poloze 508 chybějící aminokyselinu (fenylalanin). Jeden z 25 lidí evropského původu nese jednu mutantní alelu CFTR a jedna osoba v letech 2000-3000 je postižena CF. Různé mutace CFTR způsobují různé defekty proteinu CFTR, které narušují transport chloridu a sodíku přes epiteliální povrchy, což vede k hustým viskózním sekrecím (např.
CFTR modulátory a potenciátory jsou léky, jejichž cílem je napravit základní defekt, který vede k CF úpravou funkce proteinu CFTR. Od léčebných účinků CFTR modulátory jsou založeny na jednotlivých bílkovin vady, znalost genotypu obou alel v CFTR genu je nezbytné pro vhodný výběr pacientů. Jako příklad, ivacaftor, který byl schválen US Food and Drug Administration v lednu 2012, se zaměřuje na specifické CFTR mutace G551D (ve kterém glycin v pozici 551 je nahrazen kyselinou asparagovou), zlepšuje funkci plic a snižuje respirační příznaky a plicní exacerbace u pacientů s CF, kteří mají alespoň jeden G551D CFTR mutace.
α1-antitrypsinu
α1-antitrypsin je inhibitor proteázy, produkované hlavně v játrech, která chrání plíce proti proteolytickému poškození enzymu neutrofilů elastázy. α1-antitrypsin je kódován genem SERPINA1 (také známým jako PI). Stejně jako CF je nedostatek α1-antitrypsinu autozomálně recesivní dědičná porucha postihující 1 z 2000-5000 osob v Evropě. Zvyšuje riziko onemocnění jater, CHOPN a emfyzému. Osoby se dvěma kopiemi nejzávažnější mutace“ Z “ (genotyp PI ZZ) mají velmi nízké hladiny sérových proteinů α1-antitrypsinu. Kouření výrazně zvyšuje riziko vzniku CHOPN v α1-antitrypsin-u pacientů s nedostatkem, což vede k závažným, brzký nástup emfyzém v důsledku destrukce alveolární septa v plicích jako důsledek proteázy–antiprotease nerovnováha.
Primární ciliární dyskineze
Primární ciliární dyskineze (PCD), nebo nepohyblivé řasinky syndrom je geneticky heterogenní autozomálně recesivní porucha, způsobená ztráta funkce různých částí řasy, které lemují epitelové buňky sliznice dýchacích cest a jsou odpovědné za zúčtování sekretů a cizích materiálů. Pacienti s PCD trpí opakujícími se infekcemi horních a dolních cest dýchacích, což často vede k bronchiektázii, abnormálnímu rozšíření dýchacích cest. Asi polovina lidí s PCD má Kartagenerův syndrom, při kterém je PCD kombinován se situs inversus (stav, kdy je poloha hlavních orgánů zrcadlovým obrazem normálního uspořádání).
další monogenní onemocnění zahrnují onemocnění způsobená mutacemi v povrchově aktivních proteinech, které jsou rozhodující pro snížení tahových sil během dýchání. Dysfunkce povrchově aktivní látky způsobené mutacemi v proteinových genech povrchově aktivní látky vede k syndromu respirační tísně nedonošených. Mutace v cytochromu b, enzymu podílejícím se na zabíjení mikrobů ve fagocytárních buňkách, predisponují jedince k rekurentním respiračním infekcím (viz část o chronických granulomatózních onemocněních později v této kapitole).
viz celá kapitola o genetické citlivosti