Kurkumin, komerčně dostupné, nutriční doplněk, byl zkoumán pro použití jako chemopreventivní činidla a anti-cancertherapy v karcinomu prostaty (1). Anti-tumor činnost kurkumin a jeho analogy arewell zdokumentované z preklinických studií s použitím prostaty modely, včetně jeho účinky na androgenní receptor (AR) signalizace andnumerous navazující cíle (např., VEGF, PTEN, NF-kB) (2-7). Ukázalo se, že kurkumin snižuje expresi AR, omezuje vazbu AR na prvek androgenní odpovědi genu specifického antigenu (PSA) a snižuje expresi PSA v buňkách LNCaP (2). Bylo prokázáno, že pyridineanalogy kurkuminu mají inhibiční účinek na aktivitu CWR-22Rv1 AR a buněčný růst (5). Kurkumin byl také účinný při oddálení růstu nádoru a potlačení exprese AR v modelu LNCaP xenograft (3,8). Klinická studie fáze I také ukázala, že dávka 8 000 mg může být bezpečně podána lidem s minimální toxicitou (9). Vzhledem k minimální toxicitě a promisingpreclinical činnosti, zdůvodnění přidání kurkumin na standardu péče terapií (např. docetaxel) by se stal attractivetherapeutic možnost pro pacienty s metastazujícím kastraci rezistentní karcinom prostaty (mCRPC), pokud klinická účinnost může móla.
jednoramenná studie fáze II popsaná Mahammedi et al. v Onkologii podáván docetaxel(75 mg/m2 i. v. infuzi, jednou za 21 dní po dobu 6 cyklů) v kombinaci s kurkumin (6000 mg perorálně, jednou denně) 30patients s mCRPC bez předchozí chemoterapie (10). Objektivní PSA odpovědi (definován jako snížení sérového PSA nejméně 50%) bylo dosaženo u 59% pacientů (n=17), zatímco 40% pacientů s měřitelnou nebo evaluablelesions (6 z 15 pacientů) měli částečnou odpověď. Studie však neprovedla farmakokinetickou analýzu, která by charakterizovala vztah expozice a odpovědi spojený s plazmatickými koncentracemi kurkuminu. Závažná toxicita pozorovaná ve studii byla přičítána docetaxelové složce léčby a 89% pacientů bylo v souladu s denním podáváním kurkuminu. Studie také měřila dvěbiomarkery spojené s neuroendokrinní diferenciací (NED), chromograninem A (CgA) a neurospecifickou enolázou (NSE). Nálezynavrhla korelaci mezi výchozí hodnotou CgA a výchozí hodnotou PSA a některé důvody pro další použití NSE jako biomarkeru odpovědi na léčbu. Medián celkového přežití (OS) studie byl 18 měsíců se statisticky významnou asociací abnormálních hodnot NSE a vyššího OS (10). Velikost vzorku pacienta je příliš malá na to, aby bylo možné určit relativní přínos této studie.
medián OS kurkuminu v kombinaci s docetaxelem významně nelišily od dominantou fáze III TAX-327 studie thatassessed při monoterapii docetaxelem jednou za 3 týdny (OS: 18,9 měsíce) (11). Ačkoli Mahammedi etal. v porovnání odezvy na SWOG-9916 soud, který zkoumal docetaxel v kombinaci s estramustin (PSAresponse frekvence: 50%), medián OS významně nelišily od této studie (OS: 17.5 měsíců) (12). Nedostatečné zlepšení OS zpochybňuje klinickou účinnost synergické kombinace kurkuminu sdocetaxel. Nicméně, vyšetřovatelé zahájili navazující multicentrická, randomizovaná studie fáze II, která je v současné době probíhající porovnání thedocetaxel a kurkumin kombinaci s léčbou docetaxelem v monoterapii v první linii léčby mCRPC (Clinicaltrials.gov identifikátor: NCT02095717). Zda tato studiemůže prokázat příznivý čas k progresi onemocnění, je třeba vidět; není také jisté, zda jsou prováděna farmakokinetická hodnocení (jak navrhuje Mahammedi et al.) korelovat s klinickým výsledkem.
absence korelační farmakokinetické analýzy je hlavním omezením studie předložené Mahammedim etalem. Kurkumin je špatně absorbován a podléhá rozsáhlému metabolismu fáze II (např. glukuronidaci a sulfataci) (13). I přes podávání vysokých dávek, měření volného kurkumin plasmaconcentrations jsou v souladu s velmi nízkou expozicí ve srovnání (AUC0−24 13.74±5.63 nMole·h/mL)(9). Ačkoli většina kurkuminu je glukuronidována nebo sulfátována v plazmě, koncentrace těchto metabolitů jsou stále konzistentní se špatnou biologickou dostupností (14). Analýza theconjugated metabolity vykazovaly významnou variabilitu mezi jednotlivými pacienty v maximální plazmatické koncentrace (Cmax) a stabilní stateconcentrations 2 až 6 hodin po podání dávky (0 až 125 ng/mL a 22-41 ng/mL) (14). Tvorba metabolitů fáze II a omezená biologická dostupnost brání reprodukovatelnosti farmakokinetických údajů napříč populací pacienta a snižují pravděpodobnost významné odpovědi na léčbu. Navíc, nedávné preklinické hodnocení ukazují, thatcurcumin silně inhibují OATP1B1, OATP1B3, a CYP3A4 v lidských jaterních mikrosomů, což naznačuje pokles hepatocytů-zprostředkované vychytávání andmetabolism docetaxelu (15). Měření plazmatických koncentrací kurkuminu a docetaxelu je nezbytné k ověření klinicky významné expozice léku a následného zlepšení klinické odpovědi. Korelace kurkuminterapie s klinickým přínosem je nejasná s vynecháním farmakokinetické analýzy Mahammedi et al.
mnoho výzkumů bylo zaměřeno na optimalizaci farmakokinetického profilu kurkuminu. Jeden přístup zahrnuje použití ofpiperine inhibují jaterní a střevní glukuronidace, které bylo prokázáno, že zvyšuje biologickou dostupnost zdarma kurkumin o 2000% inhumans (16). Velké úsilí o zlepšení farmakokinetiky kurkuminu zahrnovalo vývojnanoformulace zahrnující použití liposomů, cyklodextrinů, polymerů a dalších jedinečných systémů podávání (17). Kurkumin na bázi nanočástic formulace může obejít problémy, špatná ústní absorpce (pravděpodobnost viaintravenous správy), lepší kontrolu expozice v plazmě, a případně zlepšit ukládání do nádorové tkáně. Jeden exampleincludes anti-PSMA konjugované kurkumin naloženo poly(lactide-coglycolide) (PLGA) nanočástic, která prokázala cíl selectivityto prostaty nádorových buněk exprimujících PSMA jak in vitro a in vivo (18). Další formulace, která co-zapouzdřuje docetaxel a kurkumin v lipidů-polymer hybridních nanočástic bylo prokázáno, že toinhibit růst nádoru u myší nesoucích PC-3 prostaty xenografts, což naznačuje, synergie kombinace léčby (19).
deriváty kurkuminu mohou také poskytnout slibnou alternativu k nanoformulacím. Pozoruhodným analogem kurkuminu je ASC-J9, který bylobjevené studiemi vztahů mezi strukturou a aktivitou (SAR) (20). Bylo prokázáno, že ASC-J9 inhibuje růst nádoru u myší s XENOGRAFTY CWR-22Rv1 a degraduje jak variantu ARS v plné délce, tak i variantu spoje (6,21). Více nedávno, ASC-J9 bylo prokázáno, že snížit ARs s F876L mutace inC4–2 a DU-145 buňkách, a potlačuje rakovinu prostaty kmenových/progenitorových (S/P) buněčné invaze přes změnu EZH2/STAT3 signalingin myší s CWR-22Rv1 CD133+ S/P xenografts (22,23). Preklinické údaje asc-J9 naznačují protinádorovou aktivitu proti běžně hlášeným cestám rezistence na léčbu u pacientů s mCRPC (24). Navíc, začlenění ASC-J9 do PLGA nanočástic vyvolané apoptosisof estrogen dependentních buňkách rakoviny prsu (MCF-7 buňky) v nižších dávkách než čistá sloučenina (25).Zatímco předklinické studie těchto nových kurkumin přípravky a deriváty jsou slibné, jejich klinický přínos má zatím zjistit.
studie Mahammedi et al. neposkytl silné zdůvodnění pro vývoj kombinace docetaxelu a kurkuminterapie u pacientů s mCRPC. Přestože studie neprokázala významné zlepšení OS, neúmyslně zdůraznila význam generování údajů o expozici a odpovědi v klinických studiích a významné nedostatky kurkuminu jako terapeutického činidla. Thesuccess kurkuminu jako anti-léčby rakoviny bude záviset na vývoji posílené složení a/nebo analogové generovat afavorable farmakokinetický profil a lepší účinnost, následuje biomarker-řízený studií k ověření jeho mechanismus účinku a identifikaci podskupiny pacientů s největší pravděpodobností reagovat na léčebný režim. Budoucí klinická užitečnost kurkuminu bude pravděpodobně stanovena po pokračujícím úsilí o optimalizaci vztahu dodávky a struktury sloučeniny.