PMC

Mechanismy Imunomodulace pomocí Chemoterapie—Standardní Dávky

Standardní chemoterapii rakoviny mohou podporovat nádorové imunity ve dvou hlavních směrech: (a) indukovat imunogenní buněčnou smrt jako součást zamýšleného léčebného účinku; a (b) přerušení strategie, které nádory použít k vyhnout se imunitní reakci. Velké množství dat ukazuje, že některé chemoterapeutické léky na jejich standardní dávkování a harmonogram zprostředkovat jejich protinádorový účinek alespoň částečně navození imunogenní buněčné smrti (Obrázek 1) (9). Tento proces zahrnuje souběžné uvolňování nádorových antigenů a emise molekulárních vzorů souvisejících s nebezpečím (vlhké) v mikroprostředí nádoru během buněčné smrti. Antracykliny aktivují expresi toll-like receptoru (PRR) receptoru-3 (TLR3), rychlou sekreci IFNs typu I a uvolňování chemokinu CXCL10; podpis genu IFN typu I předpovídal odpověď na léčbu antracyklinem u pacientů s karcinomem prsu (10). Fylogeneticky konzervované chemokinový signalizace CXCL8 zvyšuje expozici calreticulin na povrchu nádorových buněk, která je rozhodující pro uznání a pohlcení umírajících nádorových buněk tím, DCs (11). Vysoká mobilita box binding protein-1 (HMGB-1) nebo ATP uvolňuje do mikroprostředí nádoru váží svých Rpo, TLR4 a purinergic receptor P2RX7. Tím se aktivuje nlrp3 inflammasom, s výslednou sekrecí IL1ß a aktivací CD8+ T buněk vylučujících IFNy (8,12). Podtrhuje možný klinický význam těchto cest, TLR4 a P2RX7 ztráta funkce polymorfismy jsou spojeny s vyšší riziko vzniku rakoviny prsu relapsu po adjuvantní antracykliny založené chemoterapie (13-14), a TLR4 ztráta funkce polymorfismů s kratší přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS) u pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem (15) a spinocelulární karcinom hlavy a krku (16). Ztráta funkce polymorfismy v TLR4 nebo P2RX7 nepodaří dopad klinický výsledek u pacientů s non malá buňka rakovina plic (17), což naznačuje, že nádorové biologie, chemoterapeutické agent, nebo jak může ovlivnit, jestli nádor buněčné smrti je imunogenní, a které buněčné smrti cestou je aktivován. Mezi další formy buněčné smrti vyvolané imunogenní chemoterapií patří autofagie (18) a nekroptóza (19).

Alternativně, chemoterapie může modulovat odlišné vlastnosti nádoru immunobiology (Obrázek 2) drogy, dávce, a plán-závislá způsobem (přezkoumána v 2). Optimální integrace imunoterapií se standardními terapiemi rakoviny pro minimalizaci antagonistických interakcí a zapojení potenciálních synergií je proto velmi důležitá. Jednou zjevnou strategií je poskytnout imunoterapii v prostředí minimálního reziduálního onemocnění poté, co byla hmotnost nádoru optimálně snížena chirurgickým zákrokem a systémovou chemoterapií. Tato strategie sekvenování minimalizuje negativní dopad nádorového objemu na účinnost protinádorové imunitní odpovědi. Umožňuje také chemoterapii modulovat imunitní fenotyp všech zbytkových nádorových buněk. Kromě navození imunogenní buněčné smrti a typ I IFN sekrece, antracykliny podporovat CCL2/CCR2-závislé nábor funkční antigen-prezentující buňky do místa nádoru, ale ne do nádoru-vyprázdnění lymfatických uzlin (20). Odlišné chemoterapeutické léky mohou modulovat vnitřní imunogenitu nádorových buněk prostřednictvím různých mechanismů (přezkoumáno v 2). Chemoterapie může zvýšit prezentaci nádorového antigenu upregulací exprese samotných nádorových antigenů nebo molekul MHC třídy I, na které se antigeny vážou. Alternativně, chemoterapie může upregulate ko-stimulační molekuly (B7-1) nebo downregulate co-inhibiční molekuly (PD-L1/B7-H1 nebo B7-H4), exprimovaný na povrchu nádorových buněk, zvýšení síly efektorových T buněk aktivitu. Chemoterapie může také učinit nádorové buňky citlivějšími na lýzu zprostředkovanou T buňkami prostřednictvím mechanismů závislých na fas, perforinu a granzymu B.

jedním z příkladů imunomodulační chemoterapie se standardní dávkou je gemcitabin, který má pleiotropní imunitní účinky. Indukuje apoptózu nádorových buněk a zvyšuje zkřížení CD8+ T buněk na zvířecích modelech (21). Rovněž zvrátí defektní zkříženou prezentaci nádorových antigenů pomocí DCs infiltrujících nádor (22). Podávání gemcitabinu před očkováním nebo agonisty CD40 zvýšilo přežití myší léčených chemoimunoterapií (21, 23). Naopak, gemcitabin+cisplatina po imunoterapie s adenovirový vektor vyjadřující IFNa (AdIFNa) měli také vyšší protinádorovou aktivitu než chemoterapie nebo AdIFNa sám, tím, že zvyšuje antigen-specifické tumor-infiltrující lymfocyty (TIL) čísla, aktivace, a obchodování s lidmi (24). Další studie ukázala, že, i když hladiny antigen-specifické periferní T buňky byly sníženy, současné podávání gemcitabinu zvýšila účinnost DC-založené vakcína tím, jak se zvyšuje T-buněk s lidmi a vnímavost nádorové buňky na T buněčná lýza (25). Snížená periferní imunita byla vyloučena podáním gemcitabinu po dvou cyklech vakcinace. Gemcitabin navíc významně snižoval MDSC v preklinických zvířecích modelech (24, 26, 27). Tyto principy byly zkoumány v TeloVac studie, 3. Fáze klinické studie navrženy tak, aby strategicky využít vlivu standardní dávky gemcitabinu na imunitu a klinické odpovědi na promiskuitní MHC Třídy II telomerázy vakcíny GV1001 vzhledem s GM-CSF adjuvantní (28). Tato studie randomizovala 1062 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem pankreatu 1: 1:1 standardní gemcitabin/kapecitabin chemoterapie (GemCap rameno 1), dva cykly GemCap následuje očkování, dny 1, 3 a 5, pak x týdně 3 a na 6. týden a pak dále měsíčně až do progrese onemocnění, na které čas pacientů se vrátil k GemCap chemoterapie (sekvenční ruku 2), nebo souběžné GemCap pro 6 cyklů s GV1001+GM-CSF podáván jako v ramenu 2 (souběžné ruku 3). Primárním cílovým parametrem této studie byl OS. OS v souběžném rameni byl prakticky totožný s řídicím ramenem GemCap, s trendem směrem k horšímu OS v sekvenčním rameni. Míra objektivní odpovědi a PFS byly významně horší v sekvenčním rameni ve srovnání s ostatními dvěma rameny. Důležité je, že sekvenční rameni této studie byl navržen tak, založené částečně na údaje, které byly shrnuty výše, v níž krátký kurz chemoterapie před očkováním by se mohla zvýšit antigen cross-prezentace a návrat k chemoterapii po očkování může zvýšit vakcíny základním nátěrem imunitu uvolněním nádorových antigenů a Tlumí. Synergii mezi chemoterapií a imunoterapií ve studii TeloVac bylo možné zabránit alespoň 3 faktory. Za prvé, mnoho pacientů na sekvenčním rameni se nikdy nevrátilo k chemoterapii kvůli rychlé progresi onemocnění po zahájení vakcinační fáze sekvence. Tento problém argumentuje pro testování strategie, jako je tato, u pacientů s pomalejším tempem onemocnění, což dává vakcinaci čas na vytvoření hluboké a robustní protinádorové imunitní odpovědi (29). Za druhé, indukce apoptózy nádorových buněk je nezbytná pro zvýšení křížové prezentace antigenu gemcitabinem (21); analýza indukce apoptózy přípravkem GemCap ve studii TeloVac ukázala, že apoptóza byla indukována u <25% pacientů. Dokonce i u pacientů s důkazem indukce apoptózy nebyl po očkování prokázán žádný důkaz zvýšené periferní imunitní odpovědi (Middleton a kolegové, nezveřejněné údaje). Navíc výsledek pacientů, kteří se po očkování vrátili k chemoterapii, nebyl o nic lepší než u pacientů léčených samotnou chemoterapií (28). Konečně, modulace nádorového mikroprostředí tím, že chemoterapie může také byly omezeny stromální vlastnosti rakoviny slinivky břišní, jako terapeutické synergie mezi vakcínou a gemcitabin v preklinických modelech nádorů slinivky břišní byl viděn s sub-kožní nádory slinivky břišní, ale ne při stejné slinivky, nádorové buňky byly implantovány orthotopically (25). Také relevance, analýza MDSCs v 19 pacientů, kteří dostávali standardní GemCap se nepodařilo prokázat snížení Lin−DR−CD11b+ MDSC čísla, ale MDSC počet se snížil v 19/21 pacientů léčených GemCap souběžně s GV1001+GM-CSF (30). U devíti z těchto 21 pacientů se vyvinuly T buňky specifické pro GV1001 a MDSC poklesly u 8/9 těchto pacientů.

jiné studie ukázaly, že standardní chemoterapie může inhibovat imunoterapii. Studie fáze 2 integrovala pankreas GVAX se standardní adjuvantní terapií u 60 pacientů s karcinomem pankreatu ve stadiu 2 a 3 (31). V této klinické studii vypracovali účastníci mesothelin-specifické T-buněčné odpovědi po očkování před operací, pak šel na adjuvantní 5-fluorouracil-based chemoterapie před obdržením 3 další podporu očkování. Vakcínou indukované mesothelin-specifická T-buněčná odpověď byla snížena v průběhu adjuvantní chemoterapie, a obnovena podporu očkování (Lutz, Laheru, a kol., nepublikované údaje). 3. Fáze studie testován prostaty GVAX v kombinaci s standardní dávky chemoterapie docetaxel, randomizing pacientů GVAX každé 3 týdny docetaxel ale ne prednison, nebo docetaxelem s prednisonem 10 mg denně (32-33). Studie byla uzavřena poté, co bylo randomizováno 408 pacientů z důvodu nerovnováhy úmrtí na rameni s vakcínou ve srovnání s kontrolním ramenem. K neúspěchu této studie mohly přispět alespoň dva hlavní faktory. I když docetaxelem byl hlášen k potlačení MDSC a posílení funkce DC (34), a také indukovat translokaci calreticulin (35), tato vakcína nikdy nebyla testovaná s plnou dávkou docetaxelu v klinice. Chemoterapie tak může mít zhoršenou imunitu vyvolanou vakcínou. Kromě toho je prednison kritickou složkou standardní léčby docetaxelem pro tyto pacienty a byl vynechán z vakcinačního ramene kvůli obavám, že by mohl inhibovat odpovědi T-buněk. V jiné studii byla aktivita vakcíny proti Kanárským neštovicím ALVAC-CEA-B7.1 byl testován v kombinaci s 5-FU+leucovorin+irinotekan v 118 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kde 3 cykly vakcína sama následuje očkování v kombinaci s chemoterapií byla dána do dvou skupin, a 4 cykly chemoterapie následované očkování u pacientů bez progrese onemocnění na chemoterapii byla věnována poslední skupina (36). Mezi skupinami se neobjevily žádné významné rozdíly a chemoterapie neinhibovala T buňky specifické pro CEA. A konečně, 2. Fáze procesu pox virus-založené vakcína kódování mucin-1 (MUC-1) a IL2 (TG4010) zařazeno 148 pacientů s MUC-1+ nádory, kteří dostávali 6 cykly monoterapie gemcitabin+cisplatina nebo očkování s TG4010A a souběžná chemoterapie s 6 cykly monoterapie gemcitabin+cisplatina, kde očkování pokračovala až do progrese onemocnění (37). CD16+CD56+CD69+ nk buňky byly přítomny na normální úrovni v 73,2% pacientů, a byly spojeny s příznivější bezpečnostní profil, zlepšení doby do progrese (HR=0,5) a celkové přežití (HR=0.6) u pacientů užívajících TG4010. Pacienti s vysokými hladinami aktivovaných přirozených zabijáckých buněk, kteří dostávali TG4010, měli horší výsledky. Na základě těchto údajů je ve fázi plánování fáze 3. Několik malých studií zápis 10-28 pacientů ukázaly, že souběžné nebo postupné standardní chemoterapie neinhibuje, a může zvýšit vakcínou indukované imunity (2).

antagonisté kontrolního bodu imunity byli také kombinováni se standardní dávkou chemoterapie, a to buď souběžně, nebo postupně. Klinická studie fáze 3 testovala antagonistu CTLA-4 ipilimumabu nebo placebo v kombinaci se standardní dávkou dakarbazinu (850 mg/m2) u 502 pacientů s melanomem ve stadiu 4 (38). Tato studie prokázala zlepšení přežití s ipilimumab v kombinaci s dakarbazin vzhledem k dakarbazin sám. Ve dvou studiích bylo zkoumáno souběžné versus postupné chemoterapie s ipilimumb v 204 pacientů s non malá buňka rakovina plic (39) a 130 pacientů s rozsáhlými fázi small-cell lung cancer (SCLC) (40). V těchto studiích byl použit standardní paklitaxel (175 mg/m2) a karboplatina (AUC 6). Pacienti obdrželi 4 cykly chemoterapie + ipilimumab, následován 2 cykly chemoterapie, nebo 2 cykly chemoterapie následované 4 cykly chemoterapie + ipilimumab. Pro NSCLC, zlepšit imunitní související a standardní PFS bylo pozorováno, pokud pacienti dostávali postupně léčba s chemoterapií první, následovaný chemoterapií + ipilimumab, vzhledem k tomu, že pro SCLC lepší imunitní-související, ale ne standardní PFS byl pozorován pro tento stejný postupně terapie. Konečně, malý zkušební testované rekombinantní rozpustné MAS-3 imunoglobulinu (Ig) fúzní protein, IMP321, jako jedna součást první linie terapie paklitaxelem u 30 pacientů s metastazujícím karcinomem prsu (41). IMP321 se váže s vysokou aviditou na MHC třídu II, což vede k aktivaci APC a následné aktivaci paměťových T buněk. Šestiměsíční přežití bez progrese byla 90%, a laboratorní analýzy ukázaly, trvalý růst aktivován obrněných Transportérů a větší procento nk a CD8+ efektorových paměťových T-buněk.