FASPS SymptomsEdit
Zatímco pokročilé spánku a probudit časy jsou poměrně časté, zejména u starších dospělých, extrémní fáze předem charakteristický familiární pokročilé fáze spánku syndrom (také známé jako familiární pokročilé fázi spánku porucha) je vzácná. Jednotlivci s půstem usínají a probudí se 4-6 hodin dříve, než je průměrná populace, obvykle spí od 7: 30pm do 4: 30am. Mají také volně běžící cirkadiánní období 22 hodin, což je výrazně kratší než průměrná lidská doba mírně přes 24 hodin. Zkrácená doba spojená s FASPS má za následek zkrácené období aktivity, což způsobuje dřívější nástup a posun spánku. To znamená, že jedinci s půstem musí oddálit nástup spánku a kompenzovat každý den, aby se mohli zapojit do 24hodinového dne. O svátcích a víkendech, kdy je fáze spánku průměrného člověka zpožděna vzhledem k fázi spánku v pracovní den, jedinci s půstem zažívají další pokrok ve fázi spánku.
kromě neobvyklého načasování spánku mají pacienti s FASPS normální kvalitu a množství spánku. Jako obecné APD, tento syndrom není ve své podstatě způsobit negativní dopady, nicméně, nedostatek spánku může být uložena podle společenských norem přimět jednotlivce, aby zpoždění spánku, dokud se více společensky přijatelné době, přimět je, aby ztratit spánku kvůli dříve než obvykle probuzení času.
dalším faktorem, který odlišuje FASPS od jiných pokročilých poruch spánkové fáze, je jeho silná familiární tendence a celoživotní exprese. Studie postižených linií zjistili, že přibližně 50% přímo související s členy rodiny, zažít příznaky FASPS, což je autosomálně dominantní rys. Diagnóza FASPS může být potvrzena genetickou sekvenční analýzou lokalizací genetických mutací, o nichž je známo, že způsobují poruchu. Léčba plánováním spánku a bdění a terapií jasným světlem lze použít k pokusu o zpoždění fáze spánku do konvenčnějšího časového rámce, léčba FASPS se však ukázala jako velmi neúspěšná. Expozice jasného světla ve večerních hodinách (mezi 7: 00 a 9:00), během zpoždění zóny, jak je uvedeno fáze odezva na světlo, bylo prokázáno, že zpoždění cirkadiánních rytmů, což v pozdější nástup spánku a offset u pacientů s FASPS nebo jiné pokročilé fázi spánku poruchy.
DiscoveryEdit
V roce 1999, Ludvík Ptáček studii na University of Utah, v němž zavedl pojem familiární pokročilé fáze spánku poruchy po identifikaci jednotlivců s genetickým základem pro pokročilou fázi spánku. První pacient hodnoceny během studie uvádí, „zakázání podvečer ospalosti“ a „ranní probuzení“; podobné příznaky byly hlášeny také v její rodinné příslušníky. Byli hodnoceni souhlasní příbuzní počátečního pacienta, stejně jako ti ze dvou dalších rodin. Klinické historie, záznamy o spánku a aktigrafické vzorce rodin subjektů byly použity k definování dědičné varianty cirkadiánního rytmu spojené s krátkým endogenním (tj. Předměty prokázal fáze před spánek-bdění rytmu, který byl odlišný nejen od kontrolních subjektů, ale také ke spánku-probudit plány široce považován za konvenční. Předměty byly také hodnoceny pomocí Horne-Östberg dotazník, strukturované sebehodnocení dotazník, který byl použit k určení morningness-eveningness v lidské cirkadiánní rytmy. Hornovi-Östberg skóre prvního stupně příbuzní postižených jedinců byly vyšší než ty z si-v‘ manželů a nesouvisející kontrolních subjektů. Zatímco hodně z ranní a večerní preference je dědičné, alela způsobuje FASPS bylo předpokládáno, že mají kvantitativně větší vliv na funkce hodin, než častější genetické variace, které ovlivňují tyto preference. Navíc, cirkadiánní fáze subjektů byla stanovena pomocí plazmy melatoninu a tělesné teploty jádra měření; tyto rytmy byly obě fáze-pokročilý 3-4 hodiny v FASPS subjektů ve srovnání s kontrolními jedinci. Ten Ptáček skupina také postavena rodokmen tři FASPS pokolení, které je uvedeno jasné autozomálně dominantní přenos z fáze spánku předem.
v roce 2001 výzkumná skupina Phyllis C. Zee fenotypicky charakterizovala další rodinu postiženou ASP. Tato studie zahrnovala analýzu vzorců spánku/bdění, denních preferencí (pomocí dotazníku Horne-Östberg) a vytvoření rodokmenu pro postiženou rodinu. V souladu se zavedenými kritérii ASPS hodnocení architektury spánku subjektu naznačilo, že pokročilá fáze spánku byla způsobena spíše změnou cirkadiánního načasování než exogenním (tj. Dále identifikovány rodiny byl jeden, ve kterém ASP-dotčeném členském byl přítomen v každé generaci; v souladu s dřívější práci Ptáček skupiny, tento vzor naznačuje, že fenotyp odděluje jako jediného genu s autozomálně dominantní způsob dědičnosti.
V roce 2001, výzkumné skupiny Ptáček a Ying-Hui Fu zveřejněna genetická analýza jedinců zažívá pokročilé fázi spánku, svědčí, že mutace v CK1-závazné regionu PER2 ve výrobě FASPS behaviorální fenotyp. FASPS je první porucha, která spojuje známé geny základních hodin přímo s lidskými cirkadiánními poruchami spánku. Jako PER2 mutace není výhradně odpovědný za způsobení FASPS, současný výzkum nadále hodnotit případech za účelem identifikace nových mutací, které přispívají k onemocnění.
Mechanismy (Per2 a CK1)Editovat
Dva roky po nahlášení nálezu FASPS, Ptáček a Fu skupin zveřejněny výsledky genetické sekvenční analýzu na rodiny s FASPS. Geneticky mapovali lokus FASPS na chromozom 2q, kde bylo k dispozici velmi málo sekvenování lidského genomu. Identifikovali a sekvenovali všechny geny v kritickém intervalu. Jedním z nich byla Period2 (Per2), což je savčí Gen dostatečný pro udržení cirkadiánních rytmů. Sekvenování hPer2 genu („h“ označující lidské namáhání, oproti Drosophila, myš nebo kmeny) odhalila serin-glycin bodové mutace v Kasein Kináza I (CK1) vazebnou doménu z hPER2 protein, který vyústil v hypophosphorylation z hPER2 in vitro. Hypofosforylace hPER2 narušuje transkripčně-translační (negativní) zpětnovazební smyčku (TTFL) potřebnou pro regulaci stabilní produkce proteinu hPER2. U jedince divokého typu je per2 mRNA transkribována a přeložena za vzniku per2 proteinu. Velké koncentrace per2 proteinu inhibují další transkripci Per2 mRNA. CK1 reguluje hladiny PER2 vazbou na vazebné místo CK1 na proteinu, což umožňuje fosforylaci, která označuje protein pro degradaci a snižuje hladiny bílkovin. Jakmile se proteiny fosforylují, hladiny PER2 opět klesají a transkripce Per2 mRNA může pokračovat. Tato negativní zpětná vazba reguluje hladiny a expresi těchto složek cirkadiánních hodin.
Bez řádné fosforylace hPER2 v případě mutace v CK1 vazebné místo, méně Per2 mRNA je přepisována a doba je zkrácena na méně než 24 hodin. Jedinci se zkráceným období vzhledem k této fosforylaci narušení sladit do 24h cyklu světlo-tma, což může vést k fázi předem, což dříve spánku a probudit vzory. Doba 22h však nevyžaduje fázový posun, ale posun lze předvídat v závislosti na době, kdy je subjekt vystaven podnětu, vizualizovaný na křivce fázové odezvy (PRC). To je v souladu se studií role CK1ɛ (unikátní členem CK1 rodina) v TTFL u savců a více studií, které byly provedeny při pohledu na konkrétní regiony Per2 přepis. V roce 2005, Fu a Ptáček je labs oznámila objev mutace v CKIδ (funkčně redundantní podobě CK1ɛ v fosforylace proces PER2) také způsobuje FASPS. Mutace a-to-G missense vedla ke změně threoninu na alanin v proteinu. Tato mutace zabránila správné fosforylaci PER2. Důkazy pro obě mutace ve vazebné domény PER2 a mutace v CKIδ jako příčiny FASPS je posílena nedostatkem FASPS fenotyp u divokého typu jedinců a tím, že pozorované změny v cirkadiánní fenotyp těchto mutovaných jedinců, in vitro a absence řekl mutace ve všech testovaných kontrolních subjektů. Much a myší navržen tak, aby nést lidské mutace také prokázala abnormální cirkadiánní fenotypy, i když mutantní mouchy měl dlouhý cirkadiánní období, zatímco mutantní myši měly kratší období. Genetické rozdíly mezi mouchami a savci, které představují tento rozdíl cirkadiánní fenotypy, nejsou známy. V poslední době uvedli Ptáček a Fu další studie lidské mutace Per2 S662g a generace myší nesoucích lidskou mutaci. Tyto myši měly cirkadiánní období téměř o 2 hodiny kratší než zvířata divokého typu za konstantní tmy. Genetické dávkování studie CKIδ na Per2 S662G mutací odhalila, že v závislosti na vazebné místo na Per2, že CK1δ interaguje s, CK1δ může vést k hypo – nebo hyperfosforylací z Per2 genu.