potenciální preventivní léčba Crohnovy choroby, forma zánětlivé střevní onemocnění, bylo prokázáno na myším modelu a použití imunitní-reaktivní T buňky od pacientů s Crohnovou chorobou.
Tento výzkum, vedený University of Alabama v Birminghamu výzkumník Charles O. Elson, M. D., profesor medicíny, se zaměřením na podmnožinu T buněk, známých jako T paměť, nebo Tm buněk. Vědci UAB použili ošetření trojitým úderem k odstranění Tm buněk a zvýšení počtu T regulačních nebo Treg buněk. Oba tyto výsledky byly schopny zabránit kolitida v T-buněk přenášet myš model, a měli podobné inhibiční účinky na imunitní-reaktivní CD4-pozitivní T buňky izolované z Crohnovy choroby vzorky krve pacienta.
tyto výsledky podle Elsona podporují potenciální imunoterapii k prevenci nebo zmírnění zánětlivého onemocnění střev.
je zapotřebí nějaké pozadí, abychom pochopili, jak a proč funguje léčba triple-punch, která byla uvedena v časopise Science Immunology.
zánětlivá onemocnění střev jsou důsledkem nadměrné aktivace imunitní odpovědi proti střevním mikrobům u geneticky citlivých hostitelů. Jeden konkrétní mikrobiální antigen způsobuje přehnané reakce krátkodobý T efektorových buněk je flagellin protein-podjednotku bakteriálních bičíků, dlouhý ocas-jako struktury, které točit jako vrtule, aby se některé bakteriální pohyblivých.
Jedna skupina immuno-dominantní flagellins jsou ty z Lachnospiraceae rodinu, včetně CBir1; více než polovinu u pacientů s Crohnovou chorobou mají zvýšené sérologické reakce na CBir1 a související flagellins.
na rozdíl od krátkodobých t efektorových buněk, které působí jako vojáci a pomáhají bojovat s infekcemi, t paměťové buňky slouží jako Sentinely, které si pamatují předchozí setkání s bičíky. Jsou dlouhodobé a klidné, s nízkou úrovní metabolismu. Pokud jsou reaktivovány novým setkáním s antigeny flagelinu, procházejí hlubokým metabolickým přechodem a rychle expandují do velkého počtu patogenních t efektorových buněk.
tento metabolický spínač je řízen signalizačním proteinem mTOR umístěným v TM buňce.
aktivace mTOR je tedy nezbytná pro expanzi T buněk, což z něj činí nevyhnutelný metabolický kontrolní bod pro vytvoření aktivovaných TM buněk. Je to také kontrolní bod pro T naivní buňky, které se poprvé setkávají s flagellinem.
Takže, Elson a jeho kolegové předpokládali, že aktivace CD4-pozitivní Tm nebo naivní T buňky tím, že flagellin antigenů, zatímco ve stejnou dobu vypnutí metabolické checkpoint pomocí mTOR inhibice, by to mít za následek smrt nebo nepřítomnost normální imunitní odpověď na antigen, která se nazývá anergie. Tyto účinky zahrnují dvě části léčby triple-punch, přičemž třetí je indukce Treg buněk.
aktivace byla vyvolána syntetickým peptidem, který měl více opakování jednoho Epitopu CBir1. Takový peptid může selektivně stimulovat paměťové buňky bez aktivace vrozené imunitní odpovědi.
k vypnutí metabolického kontrolního bodu použili vědci UAB dvě existující léky, rapamycin a metformin. Rapamycin přímo inhibuje mTOR a metformin přidává k této inhibici aktivací kinázy zvané AMPK, která negativně reguluje aktivitu mTOR.
Elson nazývá tuto aktivaci léčebných buněk souběžnou inhibicí metabolického kontrolního bodu nebo CAMCI.
Parenterální aplikace CAMCI u myší úspěšně cílené mikroflóry flagellin-specifické CD4-pozitivních T-buněk, což vede k významné antigen-specifické CD4-pozitivní T buněčné smrti, poruchy vývoje a poruchy aktivace CD4-pozitivní paměť, reakce, a výrazné indukci CD4-pozitivních Treg buňky reakci. To brání kolitidy u myší model a měl podobné inhibiční účinky na mikrobiální flóru-flagellin-specifické CD4-pozitivních T-buněk izolovaných od pacientů s Crohnovou chorobou.
Pro případné budoucí léčbě pacientů s Crohnovou chorobou, pouze na jeden flagellin je nepravděpodobné, že mít moc efekt, Elson říká. „Místo toho jsme předvídat budoucí použití syntetické multi-epitop peptid obsahující více CD4-pozitivní T buňky flagellin epitopů na cíl mnoho mikroflóry-flagellin-reaktivní CD4-pozitivní Tm buňky,“ Elson řekl. „V závislosti na serologické nebo CD4-pozitivních T-buněk reakci na určité mikroflóry antigeny, to CAMCI přístup by mohl být přizpůsobena jednotlivci s různými kombinacemi epitopů jako osobní imunoterapie.“
Elson říká, že si tento přístup CAMCI představuje jako přerušovanou pulzní terapii k udržení remise u pacientů s Crohnovou chorobou. „A s autoantigen epitopů lepší studovat v budoucnu,“ řekl, „tento přístup by mohl být rozšířen k léčbě jiných zánětlivých nebo autoimunitních onemocnění, jako je diabetes Typu 1 nebo roztroušená skleróza.“
ve vyspělých zemích mají tři z každých 1000 lidí zánětlivé onemocnění střev. Jeho hlavní formy, Crohnova choroba a ulcerózní kolitida, mají značnou nemocnost a velké náklady na lékařskou péči a žádná současná terapie nemění přirozenou historii těchto onemocnění.
spoluautorů s Elson, ve studii „CD4-pozitivní T-buněčné aktivace a průvodní metabolické inhibici mTOR může ablaci mikroflóry-konkrétní paměťové buňky a zabránit kolitida,“ Qing Zhao, Lennard. W. Duck, Katie L. Alexander a Peter J. Mannon, UAB Oddělení Medicíny; Fengyuan Huang, UAB Oddělení Genetiky, Ústav Informatiky; a Craig L. Maynard, UAB Oddělení Patologie.
Podpora přišla z Litwin IBD Průkopníků grant od Crohnova a Kolitida Nadace, a National Institutes of Health granty DK071176, DK118386, AI27667, AR048311 a RR-20136.
v UAB drží Elson křeslo Basil I. Hirschowitz v gastroenterologii.