Reverzní Kauzality v Kardiovaskulární Epidemiologický Výzkum

Článku, viz p 2357

nyní je dobře známo, že observační studie hledá důkazy, že rizikovým faktorem příčiny onemocnění jsou náchylné na různé předsudky. Mezi nejdůležitější patří zbytkový zavádějící, přičemž neměřené nebo nepřesně měří confounders zabránit kauzální závěry vyvozované z asociace mezi 2 parametry, a reverzní kauzality. I když bývalý je obvykle uznán v zprávy z těchto studií, tento koncept se zdá být méně dobře rozuměl, a proto je více často přehlížena, jako potenciální vysvětlení pro zjevné, často nečekané, asociace mezi rizikovými faktory a nepříznivými výsledky.

S potenciálem pro reverzní kauzality v mysli, Ravindrarajah a colleagues1 v tomto vydání Oběhu, snažil se zjistit, zda asociace nižší systolický krevní tlak (SBP) hodnoty s vyšší úmrtnosti v observačních studiích u starších pacientů (>75-80 let věku) by mohla být postižena touto stejný jev. Oni dělali tak, protože nedávné údaje ze studií, zejména studie SPRINT (Systolický Krevní Tlak Intervence Soudu),2 prokázáno, že snížení STK na cíl <120 mm Hg vedlo k 33% snížení mortality z jakékoliv příčiny v těch >75 let, nálezy v téměř naprostém kontrastu s těmito pozorovanými daty. Pro testování svých hypotéz autoři analyzovali data z klinické praxe Research Datalink, kohorty primární péče shromážděné ve Spojeném království, která, což je důležité, zahrnuje sériová měření mnoha rizikových faktorů. Pomocí tohoto zdroje se nezabývali pouze souvislostí mezi SBP a úmrtností, ale učinili tak podle (1) Kategorie křehkosti a (2) antihypertenzní léčby. Oni také požádal, zda SBP úrovně odmítl před smrtí, a pokud ano, jak se tento pokles v porovnání s vzor SBP v těch, kteří přežili, a zda tyto modely se lišily v těch zapnout nebo vypnout snížení krevního tlaku léčby.

byli vědci schopni potvrdit, že muži a ženy ve věku >80 a s SBP úrovně <120 mm Hg skutečně mají vyšší riziko úmrtnosti než ti, s SBP v rozmezí od 120 do 139 mm Hg. Tento jev J-křivky byl prokázán v mnoha předchozích epidemiologických studiích, které vyvolaly obavy z bezpečnosti intenzivního snižování krevního tlaku (BP) u starší populace. Je zajímavé, že tato asociace byla jasně pozorována ve všech kategoriích křehkosti. To druhé zjištění, že vědomí, je poněkud v rozporu s předchozím zjištěním v NHANES (National Zdraví a Výživa Zkouška Survey),3 kde sdružení nízká SBP s úmrtností byly nejvíce patrné v křehčí předměty, zjištění poněkud podporuje reverzní kauzality. Řekl, že různé slabosti indexy (který se objeví složité v jejich výpočtu) byly použity v každém případě a by mohlo vést k diferenciální závěry, a tak, tyto slabosti spojené s rozdíly je třeba považovat s jistou opatrností.

co je důležitější, tím, že využívá jejich přístup k sériové SBP měření autoři byli schopni prokázat větší pokles SBP v průběhu 5 let před smrtí, než bylo pozorováno u těch, kteří zůstali naživu, se zvláště výrazný pokles v 2 letech před smrtí. Tento vzor byl stejný, zda je či není jedinci byli antihypertenzní léky, což umožňuje výzkumníci tvrdí, že jejich zjištění ukazují, vrozená (tj. nefarmakologická) zrychlené terminálu pokles SBP jako jednotlivci, přístup, smrt, vzor, který by zahanbil příslušné observační studie, které mají pochybnosti o bezpečnosti a účinnosti BP snižuje u starších lidí. V důsledku toho autoři dospěli k závěru, že randomizované důkazy spíše než pozorovací údaje by měly informovat klinické pokyny v této oblasti. Rozhodně souhlasíme. To, že SBP klesá rychleji u těch jedinců blíže k umírání, znamená, že se jedná o jasný případ, kdy reverzní kauzalita v pozorovacích datech (tj.

proč BP klesá do takové míry u těch, kteří se chystají zemřít, vyžaduje další studium, ale klesající hmotnost by jistě mohla být faktorem. Kromě toho, jak autoři poukazují, systémový zánět (běžný u mnoha chronických onemocnění, např. srdeční selhání, rakoviny, onemocnění ledvin, autoimunitní stavy) je často spojen se zhoršujícím se nutričním stavem (tj.

je Zajímavé, že představa, že špatné hygienické podmínky, což vede k nízké BP by mohlo vysvětlit J-tvaru asociace obou SBP a diastolický BP úrovní s nepříznivým výsledkům bylo navrženo více než deset let před tím, Boutitie a kolegy.4 nízké hladiny SBP i diastolického TK byly zaznamenány těmito autory, že souvisejí s rizikem kardiovaskulárních a informativně také nekardiovaskulárních výsledků v kontrolních skupinách studií s TK; taková sdružení proto nemohla být přičítána antihypertenzní léčbě.

v širším kontextu by tato nová zjištění BP o reverzní kauzalitě měla sloužit jako upozornění pro vědce hledající kauzální závěry z observačních studií. Reverzní kauzalita je ve hře častěji, než si člověk dokáže představit. Vezměme si například otázku sedavé aktivity nebo doby sezení, což je oblast, která je v posledních letech hojná jako příčina nepříznivých kardiometabolických výsledků.5 nemoc povede jednotlivce k tomu, aby si sedli častěji (kvůli únavě a únavě) a sledovali více televize, než by měli, kdyby bylo jejich zdraví lepší. To znamená, že studium prostě vyšetřuje souvislost mezi sedavé činnosti a nežádoucí výsledky, ale ne bez všech těch známých špatného zdravotního stavu na začátku léčby, může výrazně přeceňovat význam sedavé činnosti na nežádoucí výsledky. Tento bod ocenil Ekelund a kolegy6 ve své nedávné relevantní metaanalýze, která dospěla k závěru, že “ vysoká úroveň fyzické aktivity se střední intenzitou (tj.“6 V této meta-analýzy, aby snížit šance na reverzní kauzality, autoři vybrali studie, které buď vyloučeni jedinci, kteří měli poškození zdraví z některých (i když ne všech) důležitých příčin na základní nebo studií, které vyloučeno úmrtí vyskytující se v první 1 nebo 2 roky navazující. I při dokonalé katalogizaci rizikových faktorů a souběžných onemocnění však nelze vliv reverzní kauzality zcela odstranit, částečně kvůli přítomnosti subklinického onemocnění.

otázka subklinické onemocnění je důležité pro mnoho oblastí epidemiologický výzkum včetně sedavé činnosti a jiné životní styl, chování, například: obezita (hmotnost může spadnout nebo změnit jeho trajektorii dlouho předtím, než jakékoliv klinické diagnózy nemoci, a v některých případech, mnoho let před smrtí); příjem alkoholu (známý fenomén nemocné, předčasně se vzdávající osoby, kterým špatný zdravotní stav vede jedince omezit nebo přestat pít alkohol), a úroveň fyzické aktivity sám o sobě (nemocní lidé mají méně energie vynaložit). Observační studie, jakkoli velké, nemohou nabídnout definitivní závěry týkající se příčiny a následku, a to zejména při otázkách reverzní kauzality může ovlivnit více klíčových expozic, čímž potenciálně přehání silných asociací. Hodnocení testování změny v sedavé chování pokračují, i když je založen na náhradní kardiovaskulární výsledky, a ty by měly lépe informovat příslušné pokyny, i když obecné zprávy, aby se více fyzicky aktivní, je samozřejmě zcela oprávněné na základě jiné silnější dat, včetně některých studiích.

Existuje mnoho dalších relevantních příkladů, kdy reverzní kauzality může bahnité zjištění v kardiovaskulárním výzkumu (viz Tabulka na konkrétní příklady).

je pozoruhodné, že pozorovací asociace nízké hladiny cholesterolu s vyšším rizikem rakoviny bylo prokázáno, že není kauzální v statin studií, které ukazují, žádné zvýšení sazeb rakoviny.9 Kromě toho, pomocí sériového hodnocení dat jsme prokázali, že hladina cholesterolu klesat rychleji v předstihu před incidentem rakoviny, než účastníci, kteří zůstali bez rakoviny,8 zjištění v souladu s reverzní kauzality a potenciálně připadající na systémový zánět rakoviny v jízdě dolů cirkulující hladiny cholesterolu.

tato pozorování vedou k otázce, jaké statistické metody nad rámec sériového sledování dat by mohly pomoci odhalit reverzní kauzalitu nebo jinak zmírnit její vliv v analýze dat. Neexistuje žádná definitivní metoda. Spíše je často zapotřebí řada přístupů, které jsou závislé na dostupnosti různých typů dat. Nedávná globální spolupráce úmrtnosti BMI poskytuje nedávný dobrý příklad v kontroverzní oblasti adipozity.7 Tato druhá studie dospěla k závěru, že nadváha i obezita byly spojeny s vyšší úmrtností ze všech příčin. K omezení reverzní kauzality v tomto článku jsme (N. S. byl spoluautorem) podnikli několik kroků: (1) zkoumali jsme data pouze pro nikdy-kuřáci (vzhledem k tomu, že kouření snižuje hmotnost, ale zvyšuje úmrtnost), (2) odstranili jsme ty s chronickými chorobami (tak daleko, jak pragmaticky je to možné), a (3) jsme vyloučili všechna úmrtí v prvních 5 letech sledování. Kromě toho, podívali jsme se na asociace mezi BMI a úmrtností v různých věkových skupinách a dokázali jsme prokázat silnější asociaci v mladších věkových skupinách. To druhé zjištění je důležité, protože nejmladší skupina je nejméně pravděpodobné, že být postižena reverzní kauzality, a tak sdružení adiposity s mortality u mladší skupiny poskytují více důvěry v silnější, pravděpodobně kauzální vztah.

Poslední, vznikající oblasti genetiky by mohla pomoci odhalit další reverzní kauzality, protože žádné běžné polymorfismy, které značku celoživotní rozdíly v rizikových faktorech (bez ovlivňování jiných cest) mohou být použity jako nástroje života-dlouhodobé působení těchto rizikových faktorů. Vracet se k příkladu cholesterolu a rakoviny—ve stejnou zprávu, ve které jsme ukázali, že hladina cholesterolu podzim před diagnózou rakoviny, také jsme prokázali, že ty, s geneticky nižší hladinu cholesterolu v krvi neměl mít vyšší výsledky rakoviny,8 kopírující robustní výsledků shromážděných od statin studiích.9 podobně i další genetická data podporují příčinné souvislosti mezi obezitou a vyšší mortalitou a mezi dalšími běžně měřenými rizikovými faktory (lipidy, glykémie)12,15 a kardiovaskulárními příhodami. Genetické studie také zpochybnily dlouho předpokládaný ochranný účinek alkoholu na kardiovaskulární onemocnění.14 Nicméně, i když tyto genetické studie mohou překonat mnoho omezení, tkvící v observačních studií, které se snaží důkazy o příčinné vztahy mezi rizikovým faktorem a nemocí, tento typ práce je sama o sobě ne zcela bez podjatosti, a tak by neměly být považovány v izolaci.

stručně řečeno, studie Ravindrarajah a kolegy, je včasné připomenutí, že mnozí potenciální zkreslení, včetně, ale ne omezený k, reverzní kauzality třeba mít na paměti, v epidemiologických analýz, které se snaží činit kauzální závěry.

poznámky pod čarou