4.4 Zvláštní Upozornění a Opatření pro Použití
výhody a rizika hormonální substituční terapie (HRT), musí být pečlivě zvážen, včetně posouzení vzniku rizik, jak léčba pokračuje. Estrogeny s progestogeny nebo bez nich by měly být předepsány v nejnižších účinných dávkách a po co nejkratší dobu v souladu s cílem léčby a riziky pro jednotlivé ženy.
Před zahájením terapie s Climara, důkladné všeobecné lékařské a gynekologické vyšetření (včetně prsou a Pap stěru) by měly být prováděny a těhotenství vyloučeno. Jako preventivní opatření by měla být během léčby prováděna kontrolní vyšetření v intervalech přibližně 12 měsíců.
případně, antikoncepce by měla být praktikována s nehormonální metody (s výjimkou rytmus a teplotní metody).
kardiovaskulární poruchy.
Estrogenu estrogen/ progestin terapie byla spojena se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních příhod, jako jsou infarkt myokardu a cévní mozkové příhody, stejně jako žilní trombózy a plicní embolie (žilní tromboembolie nebo VTE). Pokud se některý z nich objeví nebo je podezření, estrogeny by měly být okamžitě vysazeny.
Rizikové faktory pro arteriální cévní onemocnění (např. hypertenze, diabetes mellitus, kouření, hypercholesterolemie a obezity) a/nebo žilní tromboembolie (např. osobní anamnéza nebo rodinná anamnéza VTE, obezity a systémového lupus erythematodes) by měla být odpovídajícím způsobem léčena.
a. ischemická choroba srdeční a mrtvice.
V estrogen sám podstudie Žen Health Initiative (WHI), studie, zvýšené riziko mrtvice bylo pozorováno u žen užívajících 0.625 mg konjugovaných estrogenů denně ve srovnání s ženami, kteří dostávali placebo (44 vs 32 na 10 000 žen-roků). Zvýšení rizika bylo pozorováno v prvním roce a přetrvávalo (viz bod 5.1 Farmakodynamické vlastnosti, klinické studie).
V estrogen plus gestagen podstudie WHIRL, zvýšené riziko ischemické choroby srdeční (ICHS) události (definované jako nefatální infarkt myokardu a SRDEČNÍ smrt) bylo pozorováno u žen užívajících 0.625 mg konjugované estrogeny plus 2,5 mg medroxyprogesteron acetátu (CE/MPA) za den ve srovnání s ženami, kteří dostávali placebo (37 vs 30 na 10 000 žen-roků). Zvýšení rizika bylo pozorováno v prvním roce a přetrvávalo.
Ve stejném estrogen plus gestagen podstudie WHIRL, zvýšené riziko mrtvice bylo pozorováno u žen užívajících CE/MPA ve srovnání s ženami, kteří dostávali placebo (29 vs 21 na 10 000 žen-roků). Zvýšení rizika bylo pozorováno po prvním roce a přetrvávalo.
U postmenopauzálních žen s dokumentovanou onemocnění srdce (n = 2,763, průměrný věk 66.7 let) kontrolované klinické studii sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění (Heart and Estrogen/ progestin Replacement Study; JEJÍ) zacházení s 0.625 mg konjugované estrogeny plus 2.5 mg medroxyprogesteronacetátu denně neprokázalo žádný kardiovaskulární přínos. Během průměrného sledování 4, 1 roku léčba 0, 625 mg konjugovaných estrogenů plus 2, 5 mg medroxyprogesteronacetátu nesnížila celkový výskyt CHD u postmenopauzálních žen s prokázanou ischemickou chorobou srdeční. Tam bylo více CHD události v 0.625 mg konjugované estrogeny plus 2,5 mg medroxyprogesteron acetátu léčené skupině než ve skupině léčené placebem v roce 1, ale ne během následujících let. Dva tisíce tři sta dvacet jedna žen z původního JEJÍ zkušební dohodly na účasti v otevřené rozšíření JEJÍ, JEJÍ, II. Průměrný follow-up v JEJÍ II bylo dalších 2,7 let, pro celkem 6,8 let celkově. Sazby CHD události byly srovnatelné mezi ženami v 0.625 mg konjugované estrogeny plus 2,5 mg medroxyprogesteron acetátu skupinou a placebo skupinou v JEJÍ, JEJÍ, II a celkově.
b. žilní tromboembolie (VTE).
V estrogen sám podstudie Žen Health Initiative (WHI), studie, zvýšené riziko hluboké žilní trombózy bylo pozorováno u žen užívajících 0.625 mg konjugované estrogeny ve srovnání s placebem (21 vs 15 na 10 000 žen-roků). Zvýšení rizika VTE bylo pozorováno během prvního roku(viz bod 5.1 Farmakodynamické vlastnosti, klinické studie).
V estrogen plus gestagen podstudie WHIRL, 2-krát větší, VTE, včetně hluboké žilní trombózy a plicní embolie, byl pozorován u žen, které užívají s 0.625 mg konjugované estrogeny plus 2.5 mg medroxyprogesteronacetátu ve srovnání se ženami užívajícími placebo. Míra VTE byla 34 na 10 000 žen-let ve skupině 0, 625 mg konjugovaných estrogenů plus 2, 5 mg medroxyprogesteronacetátu ve srovnání s 16 na 10 000 žen-let ve skupině s placebem. Zvýšení rizika VTE bylo pozorováno během prvního roku a přetrvávalo.
Obecně uznávané rizikové faktory pro VTE patří osobní anamnéza, rodinná anamnéza (výskyt VTE v přímý příbuzný v poměrně raném věku mohou indikovat genetické dispozice) a těžká obezita. Riziko VTE se také zvyšuje s věkem. Neexistuje shoda ohledně možné role křečových žil ve VTE.
riziko VTE může být dočasně zvýšeno prodlouženou imobilizací, velkou plánovanou nebo posttraumatickou operací nebo velkým traumatem.
Pokud je to možné, estrogeny by mělo být přerušeno nejméně 4 až 6 týdnů před operací typu spojeno se zvýšeným rizikem tromboembolie, nebo v období dlouhotrvající nepohyblivosti.
léčba by měla být okamžitě ukončena, pokud se objeví příznaky trombotické příhody nebo podezření na ni.
je třeba zvážit možnost zvýšeného synergického rizika trombózy u žen, které mají kombinaci rizikových faktorů nebo vykazují větší závažnost individuálního rizikového faktoru. Toto zvýšené riziko může být větší než jednoduché kumulativní riziko faktorů. HRT by neměla být předepsána v případě negativního posouzení rizika/ přínosu.
maligní novotvary.
použití neuložených estrogenů u žen s intaktní dělohou bylo spojeno se zvýšeným rizikem rakoviny endometria. Ten oznámil, riziko rakoviny endometria mezi unopposed estrogenu uživatelé s intaktní dělohou je o 2 až 12-krát větší než v nonusers, a zdá závislé na délce léčby a dávce estrogenu. Většina studií neprokázala žádné významné zvýšené riziko spojené s užíváním estrogenů po dobu kratší než jeden rok. Největší riziko spojené s delším používání, s zvýšené riziko 15 až 24-krát za pět až deset let nebo více, a toto riziko bylo prokázáno, že přetrvávají po dobu nejméně 8 až 15 let po estrogenní terapie je přerušena.
klinické sledování všech žen užívajících kombinace estrogen / progestogen je důležité. Ve všech případech nediagnostikovaného přetrvávajícího nebo opakujícího se abnormálního vaginálního krvácení by měla být provedena odpovídající diagnostická opatření, včetně odběru endometria, pokud je indikováno, aby se vyloučila malignita. Neexistuje žádný důkaz, že použití přírodních estrogenů má za následek jiný profil rizika endometria než syntetické estrogeny ekvivalentní dávky estrogenu. Ukázalo se, že přidání progestogenu k postmenopauzální estrogenové terapii snižuje riziko hyperplazie endometria, která může být předchůdcem rakoviny endometria.
přidání progestogenu, pokud žena neměla hysterektomii.
Studie přidání progestogenu na dobu 10 nebo více dní cyklu, estrogen správy, nebo denně s estrogen v nepřetržitém režimu, byly hlášeny snížené incidence endometriální hyperplazie, než by být indukována estrogeny léčbu sám. Hyperplazie endometria může být předchůdcem rakoviny endometria.
existují však možná rizika, která mohou být spojena s použitím progestogenů s estrogeny ve srovnání s režimy samotnými estrogeny. Patří mezi ně možné zvýšené riziko rakoviny prsu, nežádoucí účinky na metabolismus lipoproteinů (např. snížení HDL, zvýšení LDL) a zhoršení glukózové tolerance.
B.rakovina prsu.
v některých studiích bylo hlášeno, že užívání estrogenů a progestogenů u postmenopauzálních žen zvyšuje riziko rakoviny prsu. Nejdůležitější randomizované klinické studie poskytující informace o tomto problému je Dámské Health Initiative (WHI) zkušební estrogen plus gestagen (viz Bod 5.1 Farmakodynamické Vlastnosti, Klinické studie). Výsledky observačních studií jsou obecně v souladu s výsledky klinické studie WHI.
Po mean follow-up 5,6 let, WHI studie uvádějí zvýšené riziko rakoviny prsu u žen, které vzal estrogen plus gestagen. Observační studie také uvádějí zvýšené riziko pro estrogen/ progestagen kombinované terapie a menší zvýšené riziko pro estrogen sám terapii, po několika letech používání. Pro oba závěry, nadměrné riziko se zvyšuje s délkou užívání a objevil se vrátit k výchozímu stavu během asi pěti let po ukončení léčby (pouze observační studie podstatné údaje o riziko po zastavení). V těchto studiích bylo riziko rakoviny prsu větší a ukázalo se dříve při kombinované terapii estrogenem / progestogenem ve srovnání s léčbou samotným estrogenem. Tyto studie však nebyly nalezeny významné rozdíly v riziku vzniku rakoviny prsu mezi různými estrogeny nebo mezi různými estrogen/ progestagenové kombinace, dávkování nebo cesty podání.
ve studii WHI s estrogenem plus progestogenem uvedlo 26% žen předchozí použití samotného estrogenu a/ nebo kombinované hormonální terapie estrogen/ progestogen. Po mean follow-up 5,6 let v průběhu klinického hodnocení, celkové relativní riziko invazivního karcinomu prsu byl 1.24 (95% interval spolehlivosti 1.01-1.54) a celkové absolutní riziko bylo 41 vs. 33 případů na 10 000 žen-let, pro estrogen plus progestogen ve srovnání s placebem. Mezi ženami, které uvádí předchozí užívání hormonální terapie relativní riziko invazivního karcinomu prsu byl 1.86, a absolutní riziko bylo 46 vs 25 případů na 10 000 žen-roků, pro estrogen plus gestagen v porovnání s placebem. Mezi ženami, které hlášeny žádné předchozí užívání hormonální terapie relativní riziko invazivního karcinomu prsu byl 1.09 a absolutní riziko bylo 40 vs 36 případů na 10 000 žen-roků pro estrogen plus gestagen v porovnání s placebem. Ve studii WHI byly invazivní rakoviny prsu větší a diagnostikovány v pokročilejším stádiu ve skupině estrogen plus progestogen ve srovnání se skupinou s placebem. Metastatické onemocnění bylo vzácné bez zjevného rozdílu mezi oběma skupinami. Jiné prognostické faktory, jako je histologický podtyp, stupeň a stav hormonálních receptorů, se mezi skupinami nelišily.
pozorovací Milionů Žen Studovat v Evropě hlášeno zvýšené riziko úmrtnosti v důsledku rakoviny prsu mezi aktuální uživatelé estrogeny sám nebo estrogeny, progestiny plus ve srovnání s nikdy uživatelů, zatímco estrogen plus gestagen podstudie WHIRL neprokázaly žádný účinek na rakovinu prsu úmrtnost s průměrným follow-up 5,6 let.
bylo hlášeno, že použití estrogenu a progestogenu vede ke zvýšení abnormálních mamogramů vyžadujících další hodnocení. Všechny ženy by měly provádět roční vyšetření prsu a provádět měsíční samovyšetření prsu. Kromě toho by měla být naplánována mamografická vyšetření na základě věku pacienta, rizikových faktorů a předchozích výsledků mamogramu.
c. nádor jater.
Ve vzácných případech, benigní, v ještě vzácnějších případech maligní nádory jater, což v ojedinělých případech k život ohrožujícímu nitrobřišního krvácení bylo pozorováno po použití hormonálních látek, jako je ta obsažená v Climara. Pokud se vyskytnou závažné obtíže v horní části břicha, zvětšení jater nebo známky intraabdominálního krvácení, měl by být do diferenciální diagnostiky zahrnut nádor jater.
demence.
V estrogen sám Dámské Health Initiative Memory Study (WHIMS), podstudie WHIRL, populace 2,947 u žen ve věku 65 až 79 let bylo randomizováno k 0.625 mg konjugované estrogeny nebo placebo. V estrogen plus gestagen ROZMARY podstudie, populace 4,532 postmenopauzálních žen ve věku 65 až 79 let bylo randomizováno k 0.625 mg konjugované estrogeny plus 2,5 mg medroxyprogesteron acetát nebo placebo.
v samotné substudii estrogenu, po průměrném sledování 5.2 roky, 28 žen ve skupině samotných estrogenů a 19 žen ve skupině s placebem bylo diagnostikováno s pravděpodobnou demencí. Relativní riziko pravděpodobné demence u 0.625 mg konjugované estrogeny sám versus placebo byl 1.49 (95% CI 0,83 až 2.66). Absolutní riziko pravděpodobné demence pro 0, 625 mg konjugovaných estrogenů samotných oproti placebu bylo 37 versus 25 případů na 10 000 žen-let.
V estrogen plus gestagen podstudie, po průměrném sledování 4 roky, 40 žen v estrogen plus gestagen skupina a 21 žen v placebové skupině bylo diagnostikováno s pravděpodobnou demencí. Relativní riziko pravděpodobné demence pro estrogen plus gestagen v porovnání s placebem byla 2.05 (95% CI 1.21-3.48). Absolutní riziko pravděpodobné demence u 0, 625 mg konjugovaných estrogenů plus 2, 5 mg medroxyprogesteronacetátu oproti placebu bylo 45 versus 22 případů na 10 000 žen-let.
Od obou substudies byly provedeny u žen ve věku 65 až 79 let, není známo, zda se tyto výsledky aplikovat na mladší ženy po menopauze (viz tabulka Varování; viz Bod 4.4 Zvláštní Upozornění a Opatření pro Použití, Použití u starších pacientů).
onemocnění žlučníku.
bylo hlášeno 2 – až 4násobné zvýšení rizika onemocnění žlučníku vyžadujícího chirurgický zákrok u postmenopauzálních žen užívajících estrogeny.
hyperkalcemie.
podávání estrogenu může vést k těžké hyperkalcémii u pacientů s rakovinou prsu a kostními metastázami. Pokud dojde k hyperkalcémii, mělo by být užívání léku zastaveno a přijata vhodná opatření ke snížení hladiny vápníku v séru.
vizuální abnormality.
u pacientů užívajících estrogeny byla hlášena retinální vaskulární trombóza. Přerušte léčbu až do vyšetření, pokud dojde k náhlé částečné nebo úplné ztrátě zraku nebo náhlému nástupu proptózy, diplopie nebo migrény. Pokud vyšetření odhalí papiloedém nebo retinální vaskulární léze, estrogeny by měly být přerušeny.
obecná opatření.
a. zvýšený krevní tlak.
v malém počtu kazuistik bylo podstatné zvýšení krevního tlaku přičítáno idiosynkratickým reakcím na estrogeny. Ve velké, randomizované, placebem kontrolované klinické studii nebyl pozorován generalizovaný účinek estrogenové terapie na krevní tlak. Pokud se však v jednotlivých případech vyskytne klinicky významná hypertenze během užívání HRT, může být zváženo stažení HRT. Krevní tlak by měl být během užívání estrogenu pravidelně sledován.
b.hypertriglyceridemie.
u pacientů s preexistující hypertriglyceridemií může být estrogenová terapie spojena se zvýšením plazmatických triglyceridů vedoucích k pankreatitidě a dalším komplikacím.
c. hypotyreóza.
podávání estrogenu vede ke zvýšení hladin globulinu vázajícího štítnou žlázu (TBG). U pacientů s normální funkcí štítné žlázy mohou kompenzovat zvýšené TBG tím více hormonu štítné žlázy, a tím zachování volného T4 a T3 v séru v normálním rozmezí. Pacienti závislí na substituční terapii hormony štítné žlázy, kteří také dostávají estrogeny, mohou vyžadovat zvýšené dávky substituční terapie štítné žlázy. U těchto pacientů by měla být sledována funkce štítné žlázy, aby se udržely jejich volné hladiny hormonů štítné žlázy v přijatelném rozmezí.
d.zadržování tekutin.
protože estrogeny mohou způsobit určitý stupeň zadržování tekutin, pacienti s stavy, které by mohly být ovlivněny tímto faktorem, jako je srdeční nebo renální dysfunkce, vyžadují pečlivé pozorování, pokud jsou estrogeny předepsány.
e. hypokalcémie.
estrogeny by měly být používány s opatrností u jedinců s těžkou hypokalcémií.
f. rakovina vaječníků.
rakovina vaječníků je méně rozšířená než rakovina prsu. Meta-analýza z 52 epidemiologické studie uvádějí, že celkové riziko diagnostikovány s rakovinou vaječníků je mírně zvýšena pro uživatele pouze estrogen a kombinované HRT ve srovnání se ženami, které nikdy hormonální substituční terapie (prospektivní studie: RR 1.20, 95%, CI 1.15-1.26; všechny kombinované studium: RR 1.14, 95% CI 1.10-1.19). U žen v současné době pomocí HST riziko rakoviny vaječníků byla dále zvýšena (RR 1,43, 95% CI 1.31-1.56). U žen ve věku 50 až 54 let užívajících 5 let HRT to má za následek přibližně 1 případ navíc na 2000 uživatelů. U žen ve věku 50 až 54 let, které neužívají HRT, bude asi 2 ženám v roce 2000 diagnostikována rakovina vaječníků po dobu 5 let.
tyto asociace nebyly uvedeny v WHI.
kromě toho nebyl důsledně prokázán účinek trvání expozice, ale riziko může být relevantnější při dlouhodobém užívání (několik let).
g. exacerbace endometriózy.
endometrióza může být exacerbována podáním estrogenové terapie. Pokud k tomu dojde, doporučuje se přerušit léčbu.
h. exacerbace jiných stavů.
Estrogenní terapie může způsobit exacerbaci astmatu, diabetes mellitus, epilepsie, migréna, porfyrie, systémový lupus erythematodes a jaterní hemangiomy a měl by být používán s opatrností u pacientů s těmito podmínkami. Děložní myomy se mohou pod vlivem estrogenů zvětšovat. Pokud je to pozorováno, léčba by měla být přerušena.
u žen s dědičným angioedémem mohou exogenní estrogeny vyvolat nebo zhoršit příznaky angioedému.
i. další podmínky a zvláštní opatření pro přípravek.
pokud existuje podezření na prolaktinom, mělo by to být před zahájením léčby vyloučeno.
pokud se během užívání přípravku Climara opakovaně objevuje nepravidelné krvácení nebo pokud je krvácení v týdnech bez léčby neobvykle hojné, je nezbytné důkladné diferenciální diagnostické objasnění.
Chloasma se může občas vyskytnout, zejména u žen s anamnézou chloasma gravidarum. Ženy s tendencí k chloasmu by se měly při užívání HT vyvarovat vystavení slunci nebo ultrafialovému záření.
jestliže opakovaně dochází k přetrvávajícímu podráždění kůže (např. přetrvávající erytému nebo svědění v místě aplikace), i když v místě aplikace byla pravidelně vyměňovat podle pokynů v návodu, jeden by měl zvážit ukončení transdermální léčby.
je známo, že při všech lokálních aplikacích léčiv dochází ke senzibilizaci kontaktů. I když kontaktní přecitlivělost na některou ze složek náplasti je extrémně vzácný, pacienti, kteří vyvíjejí to by měli být varováni, že závažné hypersenzitivní reakce se mohou vyskytnout následné expozici původce.
u pacientů s křečovými žilami, otosklerózou, roztroušenou sklerózou, tetanií, chorea minor, srdečním selháním, poruchami funkce ledvin nebo jater je nutný přísný lékařský dohled. Pacienti s fibrocystickým onemocněním prsou a pacienti s příbuznými prvního stupně, kteří měli rakovinu prsu, také vyžadují pečlivý dohled a měli by být poučeni o samovyšetření prsu. Totéž platí pro pacienty s benigními nádory hladkého svalstva dělohy, protože velikost těchto nádorů se může při estrogenové terapii zvýšit. Při dlouhodobém užívání se doporučuje, aby přínosy byly zváženy proti rizikům pro každou ženu.
důvody pro okamžité přerušení léčby.
Výskyt poprvé migrenózní bolesti hlavy nebo častější výskyt neobvykle silné bolesti hlavy, náhlé percepční poruchy (např. poruchy vidění nebo slyšení), první příznaky tromboflebitidy nebo tromboembolické symptomy (např. nezvyklé bolesti nebo otoky nohou, bodavou bolesti na dýchání nebo kašel bez zjevného důvodu), akutní arteriální tromboembolie (např. (šest týdnů předem), imobilizace (například po nehodách), nástup žloutenky, nástup hepatitidy, svědění celého těla, zvýšení epileptických záchvatů, významné zvýšení krevního tlaku, těhotenství.
použití při poškození jater.
estrogeny mohou být špatně metabolizovány u pacientů s poruchou funkce jater. U pacientů s cholestatickou žloutenkou v anamnéze spojenou s minulým užíváním estrogenu nebo s těhotenstvím je třeba postupovat opatrně a v případě recidivy by měla být léčba přerušena.
použití u starších osob.
Z celkového počtu subjektů v estrogen sám podstudie Žen Health Initiative (WHI), studie, 46% (n = 4,943) bylo 65 let a více, zatímco o 7,1% (n = 767) bylo 75 let a více. U žen mladších 75 let bylo vyšší relativní riziko (konjugované estrogeny (CE) oproti placebu) cévní mozkové příhody ve srovnání se ženami staršími 75 let.
V estrogen sám podstudie Žen Health Initiative Memory Study (WHIMS), podstudie WHIRL, populace 2,947 hysterectomized žen, ve věku 65 až 79 let, bylo randomizováno k CE (0.625 mg) nebo placebo. V estrogen sám group, po sledování v průměru 5,2 let, relativní riziko (CE versus placebo) pravděpodobné demence byla 1.49 (95% CI 0.83-2.66).
Z celkového počtu subjektů v estrogen plus gestagen podstudie Žen Health Initiative study, 44% (n = 7,320) bylo 65 let a více, zatímco o 6,6% (n = 1,095) bylo 75 let a více. U žen ve věku 75 a více let bylo vyšší relativní riziko (CE/MPA oproti placebu) cévní mozkové příhody a invazivního karcinomu prsu ve srovnání se ženami mladšími 75 let.
V estrogen plus gestagen podstudie ROZMARŮM, populace 4,532 žen po menopauze, ve věku 65 až 79 let, bylo randomizováno k CE/MPA (0.625 mg/2,5 mg) nebo placebo. V estrogen plus gestagen skupiny, po průměrném sledování 4 roky, relativní riziko (CE/MPA versus placebo) pravděpodobné demence byla 2.05 (95% CI 1.21-3.48).
Sdružování příhody u žen užívajících CE nebo CE/MPA v porovnání s těmi, u žen na placebu, celkové relativní riziko pravděpodobné demence byl 1,76 (95% CI 1.19-2.60). Od obou substudies byly provedeny u žen ve věku 65 až 79 let, není známo, zda se tyto výsledky aplikovat na mladší ženy po menopauze (viz tabulka Varování; viz Bod 4.4 Zvláštní Upozornění a Opatření pro Použití, Demence).
S ohledem na účinnost ve schválených indikacích, tam nebyly dostatečné množství starších pacientů zapojených do studie využití estrogeny určit, zda jsou tyto nad 65 let věku se liší od mladších subjektů v jejich reakci na estrogeny.
pediatrické použití.
nejsou k dispozici žádné údaje.
účinky na laboratorní testy.
používání pohlavních steroidů může ovlivnit výsledky některých laboratorních testů, včetně biochemických parametrů jaterních, štítné žlázy, adrenální a renální funkce, plazmatické hladiny (dopravce) proteinů, např. globulin vázající kortikosteroidy a lipidové / lipoproteinové frakce, parametry metabolismu uhlohydrátů a parametry koagulace a fibrinolýzy. Změny obecně zůstávají v normálním laboratorním rozmezí.