Věda Narkolepsie

Nedávný výzkum ukázal, že narkolepsie s kataplexií je způsobena nedostatkem hypocretins, klíčových chemických látek v mozku, které pomáhají udržet bdělost a zabránit REM spánku dochází na špatné časy.

Hypocretiny jsou neurotransmitery, chemikálie, které přenášejí signály z neuronu do cílového neuronu. Hypocretiny jsou produkovány pouze malým shlukem neuronů v hypotalamu, což je oblast mozku umístěná zhruba za očima a mezi ušima. Z miliard neuronů v mozku produkuje hypokretiny pouze asi 100 000–200 000. Hypocretins jsou uvolněny od těchto neuronů během bdělosti, a vázat na konkrétní hypocretin receptory na cílových neuronech, což zvyšuje aktivitu těchto neuronů.

Hypocretiny byly poprvé objeveny v roce 1998, kdy je dvě výzkumné skupiny nezávisle identifikovaly v mozku. 1, 2 Jedné skupiny jménem je hypocretin-1 a -2, a druhá skupina s názvem nich orexin-a -B. (Tato stránka používá termín „hypocretins,“ jak tento název je přednostní lékaři.)

Hypocretins a funkce mozku
U jedinců bez narkolepsie a jehož spánek je dobře regulován, hypocretins jsou uvolňovány během bdělosti a zvýšení aktivity v cílových neuronů, které podporují bdělost a potlačují rapid-eye-movement (REM) spánku. U lidí, kteří mají narkolepsii s kataplexií, většina neuronů produkujících hypocretin zemře. Následný nedostatek hypocretinů má za následek trvalou ospalost a špatnou kontrolu REM spánku. Ve skutečnosti může být REM spánek tak špatně regulován, že ochrnutí nebo snění, které se normálně vyskytuje pouze ve spánku REM, se může smíchat do bdělosti, což způsobuje kataplexii a snové halucinace.

ačkoli se o narkolepsii s kataplexií hodně dozvědělo, o příčině narkolepsie bez kataplexie je známo podstatně méně. S největší pravděpodobností je způsobena méně závažným poškozením hypocretinových neuronů, což má za následek méně a méně závažné příznaky. (Viz klíčové objevy níže pro více informací o některých studiích, které vrhly světlo na roli hypocretinů v narkolepsii.)

Jak hypocretin ztráta ovlivňuje mozek
kromě odhalení normální roli hypocretin neuronů v mozku, výzkum poskytl mnoho vhled do toho, jak ztrátu hypocretin signalizace způsobuje ospalost a kataplexie.

Mnozí vědci se domnívají, že ospalost narkolepsie je důsledkem „spánku nestability,“ stav, ve kterém je hranice mezi probuzení a spánku jsou snadno přešel, což má za následek roztříštěný bdění během dne a roztříštěné spánku v noci.

Během normálního bdění, hypocretin neurony vysílají signály, které produkují dlouhotrvající zvyšuje aktivitu mnoha ostatních neuronů nezbytné pro udržení pozornosti a bdělosti. Tyto neurony zahrnují ty, které produkují klíčové neurotransmitery, jako je norepinefrin, serotonin a dopamin. Při narkolepsii může ztráta hypocretinů vést ke snížené nebo nekonzistentní aktivitě těchto cílových neuronů. V důsledku toho mohou být lidé s narkolepsií občas plně ostražití, ale mají velké potíže s udržováním této bdělosti po dlouhou dobu.

kataplexie a paralýza spánku jsou neobvyklé stavy, ve kterých se mozkové obvody, které způsobují paralýzu během REM spánku, aktivují během bdění. Během REM spánku je většina svalů paralyzována obvody v dolním mozkovém kmeni a míše. Tyto paralyzační obvody jsou normálně blokovány norepinefrinem a serotoninem během bdělosti. Při ztrátě hypocretinů mohou být hladiny těchto dvou neurotransmiterů nižší, což umožňuje ochrnutí i během bdění. Toto pozorování poskytuje hlavní zdůvodnění léčby kataplexie antidepresivy, která zvyšují hladinu norepinefrinu a serotoninu v mozku.

probíhající výzkum také začíná odhalovat, jak může být kataplexie vyvolána pozitivními emocemi. Amygdala a prefrontální kůra jsou oblasti mozku, které regulují emoční reakce a spojují se s ochrnutými cestami v mozkovém kmeni. Neurony v amygdale a prefrontální kůře jsou aktivní během kataplexie a inaktivace jedné z těchto oblastí výrazně snižuje kataplexii u myší s narkolepsií. Vzhledem k tomu, že tyto spouštěcí cesty jsou lépe pochopeny, může být možné je zacílit novými léky.

pochopení vývoje narkolepsie
v posledních několika letech vědci dosáhli dobrého pokroku v porozumění procesu, který zabíjí hypocretinové neurony.

genetické faktory jasně hrají roli. Většina lidí s narkolepsií zdědila gen, který kóduje lidský leukocytární antigen (HLA) DQB1 * 06: 02,což je důležité pro imunitní funkci. Tento gen se vyskytuje u 12-25% obecné populace a zvyšuje riziko vzniku narkolepsie 7 až 25krát.3 Další geny mohou zvýšit nebo snížit riziko vzniku narkolepsie, a, jako HLA-DQB1*06:02, většina z těchto ovlivnit funkce imunitního systému. Normálně imunitní systém zabíjí bakterie a viry. Tyto objevy naznačují, že narkolepsie je autoimunitní onemocnění, při kterém imunitní systém náhodně zabije neurony produkující hypocretin.

vědci nyní začínají identifikovat některé spouštěče tohoto autoimunitního útoku na hypocretinové neurony. Těsně po nástupu narkolepsie mají lidé tendenci mít zvýšené hladiny protilátek proti streptokokům, bakteriím, které způsobují hrdlo strep a další infekce.4 kromě toho, narkolepsie nejčastěji začíná v pozdním jaře a počátkem léta, což naznačuje, že autoimunitní útok na hypocretin neuronů může být vyvolána streptokokem nebo další zimu infekce.5

nejvíce přesvědčivé důkazy, že imunitní proces může zabít hypocretin neuronů vychází z události, která vyvolala zvýšení narkolepsie ve Skandinávii a některých částech Severní Evropy. V zimě 2010-2011 byly vlády a široká veřejnost velmi znepokojeny těžkou formou chřipky, známou jako H1N1, která se rozšířila po celém světě. V mnoha zemích, většina populace obdržela očkování proti této chřipce, a Finsko a některé další země na severu evropy rozhodl použít velmi silné značky H1N1 vakcíny známé jako Pandemrix. Jeden až dva měsíce po obdržení této značky vakcíny se u desítek dětí vyvinula narkolepsie a celkově se počet nových případů narkolepsie u dětí zvýšil 8 až 12krát.6, 7 důležité je, že všechny tyto děti, u kterých se vyvinula narkolepsie, nesly gen HLA-DQB1 * 06: 02. Pouze u několika dospělých se v souvislosti s touto vakcínou objevila narkolepsie.8 (Pandemrix, který se již nikde nepoužívá, nebyl nikdy licencován pro použití ve Spojených státech.)

V posledních několika letech, několik výzkumných laboratoří zjistili, že dospělí a děti s narkolepsií může mít T-buňky, typ imunitní systém buňky, které selektivně cíl orexin peptidy.21-24 Tyto T buňky se mohou přímo zabít orexin neurony, nebo více pravděpodobné, že spustí další imunitní buňky poškodit a zabít orexin neurony.

zdá se Tedy, že tři faktory jsou důležité pro rozvoj narkolepsie:

• Geny, které ovlivňují imunitní systém, jako jsou HLA-DQB1*06:02

• spouštěcí faktor, který aktivuje imunitní systém, jako je infekce strep

• zranitelném věku, při kterém imunitní reakce nebo některé vlastnosti mozku, aby autoimunitní útok na hypocretin neurony více pravděpodobné, že

Tím získává lepší pochopení tohoto procesu, vědci doufají, že vyvinout léky, které mohou zastavit narkolepsie, stejně jako to začíná a zabránit dalšímu zranění hypocretin neuronů.

praktické důsledky
jaké jsou praktické důsledky těchto objevů? Za prvé, je důležité si uvědomit, že dědičné aspekty narkolepsie jsou relativně malým problémem. Pokud má rodič narkolepsii, existuje pouze asi 1% šance, že její nebo jeho dítě bude mít poruchu. Až 25% populace nositelem genu HLA-DQB1*06:02, ale méně než 1% z nich se bude rozvíjet narkolepsie jako další faktory jsou potřebné k vyvolat útok na hypocretin neuronů. Za druhé, i když se zdá velmi pravděpodobné, že Pandemrix vyvolalo narkolepsie v některých dětí, tato vakcína byla neobvykle silné, a budoucí vakcíny s největší pravděpodobností bude určen jinak, nyní, že toto riziko je známé. Neexistují žádné přesvědčivé důkazy o tom, že jiné vakcíny způsobují nebo zhoršují narkolepsii, takže je v pořádku, aby lidé s narkolepsií a jejich rodinami dostávali všechna rutinní očkování.

Klíčové objevy
Narkolepsie byl poprvé popsán lékaři v roce 1870, ale jen za posledních 15 let má příčinu jasné. Některé z největších poznatků o narkolepsii pocházejí z laboratoří Dr. Emmanuela Mignota ze Stanfordské univerzity a Dr. Jerome Siegela z Kalifornské univerzity v Los Angeles. V roce 2000 každá skupina nezávisle zjistila, že narkolepsie s kataplexií je způsobena ztrátou hypokretinů v mozku. Tyto a další cenné poznatky odhalily mnoho o tom, jak mozek normálně funguje, a také o tom, co se při narkolepsii pokazí.

současné teorie o úloze hypocretinů v narkolepsii jsou založeny na výzkumných poznatcích, které zahrnují následující:

• výzkum na zvířatech jako první osvětlil souvislost mezi narkolepsií a ztrátou hypokretinů. Stejně jako lidé s narkolepsií, psi, krysy a myši s narušen hypocretin signalizace usnout často a často mají epizody kataplexie.9, 10, 11, 12 kromě toho může chutné jídlo vyvolat kataplexii u psů a myší s narkolepsií, což naznačuje, že jejich kataplexie je vyvolána pozitivními emocemi.13, 14

• Vědci pak zkoumali mozky lidí s narkolepsií s kataplexií a důsledně našel 90-95% pokles v počtu hypocretin-produkující neurony.15, 16, 17 Hypocretin-1 může být také měřeny v mozkomíšním moku, tekutina, která obklopuje mozek, a asi 90% lidí s narkolepsií s kataplexií mít velmi nízké nebo nedetekovatelné hladiny hypocretin-1.18 Tak, zdá se pravděpodobné, že nějaký proces zabije hypocretin neuronů, což vede k narkolepsii s kataplexií.

• dosud je příčina narkolepsie bez kataplexie méně jasná. Vědci zkoumali mozky jen několika lidí s tímto typem narkolepsie a zdá se, že mají jen mírnou ztrátu hypocretinových neuronů.19 Hladiny Hypocretinu-1 v míšní tekutině jsou obvykle normální, i když asi 30% těchto jedinců má nízké nebo nedetekovatelné hladiny.18, 20 Mezi tyto lidi s nízkými hypocretin, o jednu třetinu může vyvinout kataplexie let později,20 což naznačuje, že tam může být některé probíhající zranění hypocretin neuronů. Tak, narkolepsie bez kataplexie může být způsobena méně závažné újmy na hypocretin neuronů, ale protože tak málo je známo o tuto formu narkolepsie, je stále možné, že to má úplně jinou příčinu.

viz vývoj nových léčebných postupů pro nejnovější poznatky o potenciálních nových léčebných postupech pro narkolepsii.

1. de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, Danielson PE, Fukuhara C, Battenberg EL, Gautvik VT, Bartlett FS 2., Frankel WN, van den Pol, Květ FE, Gautvik KM, Sutcliffe JG. Hypocretiny: peptidy specifické pro hypotalamus s neuroexcitační aktivitou. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 322-7.
2. Sakurai T, Amemiya, Ishii M, Matsuzaki jsem, Chemelli RM, Tanaka H, Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S, Arch JR, Buckinghamský ZNOVU, Haynes AC, Carr SA, Annan RS, McNulty DE Liu WS, Terrett JA, Elshourbagy NA, Bergsma DJ, M. Yanagisawa Orexins a orexin receptory: rodina hypotalamické neuropeptidy a G protein-coupled receptorů, které regulují chování krmení. Cell 1998; 92: 573-85.
3. Pelin Z, Guilleminault C, Risch N, Grumet FC, Mignot e. Homozygozita HLA-DQB1 * 0602 zvyšuje relativní riziko narkolepsie, ale ne závažnost onemocnění u dvou etnických skupin. US Modafinil v narkolepsii multicentrické studijní skupiny. Tkáňové Antigeny 1998; 51: 96-100.
4. Aran, Lin L, Nevsimalova S, Plazzi G, Hong SC, Weiner K, Zeitzer J, Mignotem. E. Zvýšené anti-streptokokových protilátek u pacientů s nedávnými narkolepsie nástup. Spánek 2009; 32: 979-83.
5. Han F, Lin L, Warby SC, Faraco J, Li J, Dong SX, P, Zhao L, Wang LH, Li QY, Yan H, Gao ZC, Juan Y, Strohl KP, Mignotem. E. Nástup narkolepsie je sezónní a zvýšený po pandemii H1N1 v Číně v roce 2009. Ann Neurol 2011; 70: 410-7.
6. abychom, nehledě M, Saarenpaa-Heikkila O, Ilveskoski jsem, Hublin C, Linna M, Olsen, P, Nokelainen P, Alen R, Wallden T, Espo M, Rusanen H, Olme J, Satila H, Arikka H, Kaipainen P, Julkunen jsem, Kirjavainen T. Zvýšená incidence a klinický obraz dětství narkolepsie po roce 2009 H1N1 pandemie očkovací kampaň ve Finsku. PLoS ONE 2012; 7: e33723.
7. Nohynek H, Jokinen J, abychom, nehledě M, Vaarala O, Kirjavainen T, Sundman J, Himanen SL, Hublin C, Julkunen jsem, Olsen, P, Saarenpaa-Heikkila O, Kilpi T. obsahující adjuvans AS03 AH1N1 vakcína spojená s prudkým nárůstem výskytu dětství narkolepsie ve Finsku. PLoS jeden 2012; 7: e33536.
8. Dauvilliers Y, Arnulf jsem, Lecendreux M, Monaca Charley C, Franco P, Drouot X, d’Ortho MP, Launois S, Lignot S, Bourgin P, Nogues B, Rey M, Bayard S, Scholz S, Lavault S, Tubert-Hořké P, Saussier C, Pariente. Zvýšené riziko narkolepsie u dětí a dospělých po očkování proti pandemii H1N1 ve Francii. Mozek 2013; 136: 2486-96.
9. Lin. L, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers, W, Lin X, Qiu X, de Jong PJ, Nishino S Mignotem. E. porucha spánku psí narkolepsie je způsobena mutací v hypocretin (orexin) receptor 2 genu. Buňka 1999; 98: 365-76.
10. Beuckmann CT, Sinton CM, Williams SC, Richardson JA, Kladivo ZNOVU, Sakurai T, M. Yanagisawa Výraz poly-glutamin-ataxin-3 transgenu v orexin neurony vyvolává narkolepsie-kataplexie v rat. Jaromír Jágr 2004; 24: 4469-77.
11. Chemelli RM, Willie j. t., Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, Lee C, Richardson JA, Williams SC, Xiong Y, Kisanuki Y, Fitch TE, Nakazato M, Kladivo ZNOVU, Saper CB, Yanagisawa M. Narkolepsie v orexin knockout myši: molekulární genetiky spánku nařízení. Buňka 1999; 98: 437-51.
12. Mochizuki T, Crocker A, McCormack S, Yanagisawa M, Sakurai T, Scammell TE. Nestabilita behaviorálního stavu u orexinových knock-out myší. Jaromír Jágr 2004; 24: 6291-300.
13. Foutz AS, Delashaw JB Jr., Guilleminault C, Dement WC. Monoaminergní mechanismy a experimentální kataplexie. Ann Neurol 1981; 10:369–76.
14. Oishi Y, Williams RH, Agostinelli L, Arrigoni E, Fuller PM, Mochizuki T, Saper CB, Scammell TE. Úloha mediální prefrontální kůry v kataplexii. Jaromír Jágr 2013; 33: 9743-51.
15. Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S, Aldrich M, Cornford M, Siegel JM. Snížený počet hypocretinových neuronů v lidské narkolepsii. Neuron 2000; 27: 469-74.
16. Peyron C, Faraco J., Rogers, W., Ripley B, Overeem S, Charnay Y, Nevsimalova S, Aldrich M., Reynolds, D, R Albin, Li R, z toho na větvi M, Pedrazzoli M, Padigaru M, Kucherlapati M, Ventilátor J., Maki R, Lammers GJ, Bouras C, Kucherlapati R, Nishino S Mignotem. E. mutace v případě předčasného nástupu narkolepsie a generalizované absence hypocretin peptidy v lidské narkoleptik mozek. Nat Med 2000; 6: 991-7.
17. Crocker, Espana RA, Papadopoulou M, Saper CB, Faraco J, Sakurai T, Honda M, Mignotem E, Scammell TE. Souběžná ztráta dynorfinu, NARP a orexinu při narkolepsii. Neurologie 2005; 65:1184–8.
18. Mignotem E, Lammers G, Ripley B, Okun M, Nevsimalova S, Overeem S., Vaňkovka J, Černý J, Drsné J., Bassetti C, Schrader H, Nishino. S. role mozkomíšního moku hypocretin měření v diagnostice narkolepsie a další hypersomnias. Arch Neurol 2002; 59: 1553-62.
19. Thannickal TC, Nienhuis R, Siegel JM. Lokalizovaná ztráta hypocretinových (orexinových) buněk v narkolepsii bez kataplexie. Spánek 2009; 32: 993-8.
20. Andlauer O, Moore H 4, Hong SC, Dauvilliers Y, Kanbayashi T, Nishino S, Han F, Silber MH, Rico T, Einen M, Kornum BR, Jennum P, Knudsen S, Nevsimalova S, Poli F, Plazzi G, Mignotem. E. Prediktory hypocretin (orexin) nedostatek v narkolepsie bez kataplexie. Spánek 2012; 35: 1247-55F.
21. Latorre D, et al. T buňky u pacientů s narkolepsií cílí na vlastní antigeny hypocretinových neuronů. Povaha. 2018; 562:63-8.
22. Kornum BR, et al. Absence autoreaktivních CD4_ T buněk zaměřených na HLA-DQA1*: 02 / DQB1 * 06:02 omezené hypocretin / orexin eipitopy u narkolepsie typu 1, pokud jsou detekovány EliSpot. J. 2017; 309:7-11.
23. Luo G, et al. Absence autoprotilátek anti-hypocretinového receptoru 2 v případech narkolepsie po Pandemrix. PLoS Jedna. 2017; 12: e0187305.
24. Cogswell AC, et al. Děti s narkolepsií typu 1 mají zvýšené odpovědi T-buněk na orexiny. Ann Clintonová. 2019; 6:2566-72.