Vazopresin a jeho role v péči o kriticky nemocné

Vazopresin nebo antidiuretického hormonu je silný endogenní hormon, který je zodpovědný za regulaci plazmatické osmolality a objemu. Působí jako neurotransmiter v mozku, který řídí cirkadiánní rytmus, termoregulaci a uvolňování adrenokortikotropních hormonů (ACTH). Terapeutické použití vazopresinu se stává stále důležitější v kritické péči o životní prostředí v řízení lebeční diabetes insipidus, krvácení, abnormality, jícnových varixů krvácení, systolický srdeční zástavu, a septický šok.

Fyziologie

Vazopresin je nonapeptide, syntetizovány jako pro-hormon v magnocellular neuron buněk těla paraventricular a supraoptic jádra zadního hypotalamu. Je vázán na nosný protein, neurohypofyzin, a transportován podél supraoptického hypofyzárního traktu k axonálním terminálům magnocelulárních neuronů umístěných v zadní hypofýze. Syntéza, transport a skladování trvá 1-2 h. Normální plazmatické koncentrace jsou <4 pg ml−1. Má poločas rozpadu 10-35 min a je metabolizován vazopresinázami, které se nacházejí v játrech a ledvinách. Vasopresin působí na receptory typu V1, V2, V3 a oxytocin (OTR).

V1 receptory se nacházejí na hladkém svalstvu cév systémového, splanchnického, renálního a koronárního oběhu. Jsou také umístěny na myometriu a krevních destičkách. Tyto receptory spojené s G-proteinem aktivují fosfolipázu C prostřednictvím GQ g-proteinu, což nakonec vede ke zvýšení intracelulárního vápníku. Hlavním účinkem je vyvolání vazokonstrikce, jejíž velikost je závislá na cévním loži. V plicním oběhu se vazodilatace produkuje uvolňováním oxidu dusnatého.

V2 receptory jsou převážně umístěny v distálním tubulu a sběrných kanálech ledvin. Tyto receptory spojené s G-proteinem stimulují GS g-protein k aktivaci adenylátcyklázy, což zvyšuje CAMP, což způsobuje mobilizaci aquaporinových kanálů. Tyto kanály se vkládají do apikální membrány distálních tubulů a sbírají kanálové buňky. V2 receptory jsou nezbytné pro kontrolu plazmatického objemu a osmolality. Jejich přítomnost na endotelových buňkách indukuje uvolňování Von Willebrandova faktoru (VWF)a faktoru VIII: koagulantu (FVIII: c). VWF chrání FVIII před rozpadem v plazmě a je důležitý pro vazbu krevních destiček na místo krvácení.

v3 receptory se nacházejí hlavně v hypofýze. Jsou to receptory g-proteinu spojené s Gq, které při aktivaci zvyšují intracelulární vápník. Předpokládá se, že se podílejí na uvolňování ACTH a mohou působit jako neurotransmiter nebo mediátor zapojený do konsolidace nebo získávání paměti a regulace tělesné teploty.1, 2

vasopresin má stejnou afinitu k OTR jako oxytocin. Aktivace těchto receptorů zvyšuje intracelulární vápník cestou fosfolipázy C a fosfoinositidu. Nacházejí se převážně na myometriu a hladkém svalstvu cév. Kromě toho se nacházejí na vaskulárních endotelových buňkách, kde zvyšují konstitutivní endoteliální aktivitu syntázy oxidu dusnatého a zvyšují oxid dusnatý, což je silný vazodilatátor. Předpokládá se, že umístění OTR na vaskulární endotel a jejich následná aktivace může odpovídat za selektivní odpověď vazopresinu na různých cévních lůžkách. V1 a V2 receptory umístěné na vaskulárním endotelu mohou mít také roli zvýšením produkce NO.3

kontrola uvolňování

Tabulka 1 ilustruje faktory, které ovlivňují uvolňování vazopresinu. Většina faktorů (fyzikálních nebo chemických) způsobuje přímou stimulaci uvolňování vazopresinu. Hypoxemie a acidóza stimulují karotidové chemoreceptory způsobující uvolňování vazopresinu. Katecholaminová stimulace centrálních adrenergních receptorů má různé účinky na uvolňování vazopresinu. Při nízké koncentraci katecholaminy aktivují α1 receptory indukující uvolňování vazopresinu. Při vyšší koncentraci inhibují jejich působení na α2 a β receptory uvolňování vazopresinu.3

nejsilnější stimul pro vasopresin uvolnění je zvýšené plazmatické osmolality. Centrální osmoreceptory v jádrech subfornických orgánů, které se nacházejí mimo hematoencefalickou bariéru, monitorují systémovou osmolalitu plazmy. Periferní osmoreceptory se nacházejí v portálních žilách a poskytují včasné varování před požitím potravy a osmolality tekutin. Signály jsou přenášeny přes nervus vagus do nucleus tractus solitarius, area postrema, a ventrolateral dřeň, a konečně na paraventricular jádra a supraoptic jádra, kde vasopresin je vyráběn v magnocellular neuron buněk těla. Osmolalita je jemně řízena v rozmezí 275-290 mOsm kg-1. 2% pokles celkové tělesné vody má za následek zdvojnásobení plazmatické koncentrace vazopresinu. To působí na receptory V2 zvyšující propustnost sběrného kanálu pro vodu. Naopak 2% zvýšení celkové tělesné vody bude mít za následek maximální potlačení uvolňování vazopresinu a maximální zředění moči 100 mOsm kg-1.

plazmatický objem a výsledná změna arteriálního tlaku jsou méně citlivými regulátory uvolňování vazopresinu, ale potenciální odpověď daleko převyšuje odpověď vyvolanou změnami osmolality v plazmě. K vyvolání odpovědi je zapotřebí 20-30% snížení průměrného arteriálního tlaku (MAP). To má za následek snížený výdej arteriálního baroreceptoru, který způsobuje exponenciální zvýšení uvolňování vazopresinu. Odpověď na snížení plazmatického objemu a jeho účinek na uvolňování vazopresinu není dobře definována, ale je pravděpodobně kvalitativně a kvantitativně podobná. K vyvolání exponenciálního zvýšení uvolňování vazopresinu je zapotřebí 8-10% snížení objemu plazmy, detekované atriálními stretch receptory. Snížení objemu plazmy zvyšuje citlivost osmoreceptorů a naopak. Jak se však objem plazmy snižuje, je stále obtížnější udržovat normální osmolalitu v plazmě. Obrana objemu plazmy má vždy přednost před osmolalitou plazmy. Méně je známo o akutním zvýšení arteriálního tlaku a objemu, ale zdá se, že oba potlačují uvolňování vazopresinu.4

farmakologie

u většiny savců je 8-argininový vazopresin nativním antidiuretickým hormonem. Původní přípravky byly extrahovány ze zadních buněk hypofýzy (obr. 1). Nyní se vyrábí jako syntetický peptid, argipresin. Je metabolizován podobným způsobem jako endogenní vazopresin a má poločas 24 min.

tri-glycyl-lysin-vazopresin je terlipresin nebo glypresin. Arginin je nahrazen lysinem v poloze 8 a má tři glycinové zbytky na začátku peptidu. Substituce lysinu je identická s prasečím vazopresinem. Tři glycinové zbytky činí terlipressin proléčivem. V těle jsou enzymaticky štěpeny endoteliálními peptidázami za vzniku lysinového vazopresinu. To má poločas eliminace 50 min, ale efekt half-life 6 h.

Desmopresin (1-deamino-8-O-arginin-vasopresinu, DDAVP) je syntetický analog arginin vasopresin. Má 10krát antidiuretický účinek vazopresinu, ale 1500 krát méně vazokonstrikčního účinku. Tyto modifikace zpomalují metabolismus (poločas 158 min).

terapeutická použití

kraniální diabetes insipidus

příčiny diabetes insipidus jsou uvedeny v tabulce 2. U kraniálního diabetes insipidus je nedostatek vazopresinu v důsledku zničení části nebo celého hypotalamu nebo hypofýzy. To je na rozdíl od nefrogenního diabetes insipidus, kde existuje rezistence ledvin na působení vazopresinu. Klinicky pacient produkuje obrovské množství zředěné moči. Klíčovým rysem je, že osmolalita moči je ve srovnání s osmolalitou v plazmě nevhodně nízká. Desmopresin (DDAVP) může snížit polyurii, nokturii a polydypsii. To je dáno nasálně, sublingválně, jsem.m., nebo pokud v kritické péče nastavení, jsem.v..

Syndrom nepřiměřená sekrece antidiuretického hormonu

syndrom nepřiměřená sekrece antidiuretického hormonu je forma hyponatremie, kde hladina antidiuretického hormonu, je nevhodné, aby osmotický nebo objem podněty, téměř reverzní lebeční diabetes insipidus. Příčiny mohou být seskupeny do ektopické sekreci nádorů, zejména malobuněčný karcinom plic, poruchy centrálního nervového systému, včetně nádorů, infekce a trauma, a plicní léze, především infekce a léky, například, karbamazepin. Existují přísná diagnostická kritéria, která zahrnují potřebu normovolemie, normální endokrinní, srdeční a jaterní funkce v přítomnosti osmolality moči větší než osmolalita plazmy. Léčba je korekce hyponatrémie odpovídající rychlosti nástupu a eradikace základní příčiny.

krvácivé abnormality

vasopresin působí prostřednictvím extrarenálních V2 receptorů ke zvýšení převážně FVIII: c a VWF. Tyto akce jsou velmi užitečné v některých typech Von Willebrandova choroba a mírné formy hemofilie A, kde je relativní nedostatek FVIII:c. Podobně u pacientů s poruchou funkce krevních destiček v důsledku léků, jako je aspirin nebo selhání ledvin, DDAVP (0,3 µg. kg−1 i.v. po 15-30 min) mohou být užitečné, než drobné chirurgické zákroky. Přesný mechanismus jeho účinku v těchto situacích není zcela objasněn, ale zvýšení hladin FVIII, který umožňuje aktivaci FX a efektivnější aktivace krevních destiček jsou všechny důležité.5

Jícnových varixů krvácení

V chronické onemocnění jater, fibróza jater má za následek zvýšení portál žilní tlak jako mezenterické krve vyžaduje zvýšení tlaku na průtok zjizvená játra. Nakonec se kolaterální oběh otevírá, aby umožnil návrat krve do systémového oběhu zkratem. Jedním z nich jsou vnitřní a vnější gastroezofageální žíly. Tyto žíly se zvětšují a vytvářejí varixy. Vasopresin, působící prostřednictvím receptorů V1, snižuje portální průtok krve, portální systémový kolaterální průtok krve a křečový tlak. Mezi jeho vedlejší účinky patří zvýšená periferní vaskulární rezistence, snížený srdeční výdej a snížený koronární průtok krve. Bylo prokázáno, že kombinované použití glyceryltrinitrátu s vazopresinem snižuje tyto vedlejší účinky. Terlipressin, proléčivo vazopresinu, se běžně používá. A Cochrane review6 zjistil, že terlipressin produkoval snížení relativního rizika mortality z varixů krvácení z 34% ve srovnání s placebem. I. v. dávka je obvykle 2 mg 4 hodinové.

asystolická srdeční zástava

epinefrin byl považován za hlavní lék pro resuscitaci více než 100 let. Nedávno byly zpochybněny jeho použití. Pacienti, kteří byli úspěšně resuscitováni epinefrinem, vykazovali zvýšenou spotřebu kyslíku myokardu a ventrikulární arytmie, nesoulad ventilace a perfuze a dysfunkci myokardu po resuscitaci. U pacientů, kteří přežili srdeční zástavu, bylo prokázáno, že hladiny vazopresinu jsou vyšší než u těch, kteří zemřeli. Wenzel a colleagues7 provedli multicentrickou randomizovanou dvojitě zaslepenou studii u 1186 pacientů, kteří měli mimonemocniční srdeční zástavu. Byli náhodně přiděleni k příjmu buď 40 IU vazopresinu nebo 1 mg epinefrinu během resuscitace. V systolický skupina signifikantně více pacientů dosáhlo nemocnice, kteří obdrželi vasopresin, ve srovnání s těmi, kteří obdrželi adrenalin (29% vs 20%, P=0.02). Ve skupině s vazopresinem bylo 4, 7% propuštěno z nemocnice ve srovnání s 1.5% ve skupině s epinefrinem. Z 732 pacientů, kde spontánního oběhu bylo dosaženo původně, v těch, kteří obdrželi vasopresin pak adrenalin, 25.6% dosáhla nemocnice a 6,7% byl propuštěn ve srovnání s 16,4% a 1,7% z těch, kteří obdrželi adrenalin sám. Nebyl žádný rozdíl mezi skupinami u pacientů, kteří trpěli pulzní elektrickou aktivitou nebo srdeční zástavou komorové fibrilace. Existuje předpoklad, že vasopresin může při hypoxemických acidotických stavech působit lépe než epinefrin. Jiné studie prokázaly různou odpověď na vazopresin ve všech formách srdeční zástavy. Tyto rozdíly mohou souviset se špatnou počáteční kardiopulmonální resuscitací a prodlouženou dobou do pokročilé podpory života. Tento trend naznačuje lepší výsledek ve vazopresinových skupinách, pokud došlo k opožděné nebo prodloužené resuscitaci. Použití epinefrinu při resuscitaci je univerzální, přesto existuje nedostatek důkazů, které ukazují, že zlepšuje přežití u lidí. Evropské pokyny pro resuscitaci uvádějí, že neexistují dostatečné důkazy pro použití vazopresinu s epinefrinem nebo místo něj při jakémkoli typu srdeční zástavy a že jsou vyžadovány další důkazy.

septický šok

příčinou hypotenze u septického šoku je multifaktoriální. Nevhodná vazodilatace ohrožuje perfuzi orgánů. Tekutina, vazokonstriktory a inotropy se obvykle používají k udržení arteriálního tlaku. Norepinefrin je nejčastěji používaným vazokonstriktorem. Bohužel, srdeční a cévní hladké svalstvo se může stát rezistentním, což vyžaduje zvyšující se dávky norepinefrinu. To má nepříznivé účinky, které zahrnují zvýšení spotřeby kyslíku v tkáni, snížení renálního a mezenterického průtoku krve, plicní hypertenzi a arytmie. Úloha vazopresinu při udržování arteriálního tlaku byla zkoumána u septického šoku. Landry a kolegové byli první, kteří prokázali, že vasopresin byl nevhodně nízký ve vazodilatačním septickém šoku. U 19 pacientů s vazodilatačním septickým šokem byly hladiny vazopresinu 3.1 pg ml-1 se systolickým arteriálním tlakem (SAP) 92 mm Hg a srdečním výdejem 8 litrů min-1 (všechny údaje jsou uvedeny jako průměrné hodnoty). U pacientů, kteří měli kardiogenní šok, byly hladiny vazopresinu 22,7 pg ml-1. Pokud byla zahájena infuze 0, 04 iu min−1 vazopresinu, míza se zvýšila z 92 na 146 mm Hg a poté se snížila, když byl vazopresin vysazen. Bylo prokázáno, že infuze 0, 01 iu min−1 zvyšuje hladiny vazopresinu do normálního rozmezí u těchto pacientů, což naznačuje, že příčinou nedostatku vazopresinu byla snížená sekrece, nikoli zvýšený metabolismus.

proč je vasopresin nízký v septickém šoku, je otevřený domněnce. Zdá se, že existuje dvoufázová odpověď. Zpočátku jsou hladiny vazopresinu zvýšené, ale 6 hodin po nástupu hladiny hypotenze mohou být pro stupeň hypotenze nevhodně nízké. Možná vysvětlení zahrnují vyčerpání zásob a dysfunkci autonomního nervového systému. Velké dávky norepinefrinu inhibují uvolňování vazopresinu. Oxid dusnatý, zánětlivý mediátor, může také působit na hypofýzu, aby se zabránilo uvolnění.4

četné případové studie a malé studie ukazují, že vazopresin zvyšuje arteriální tlak při septickém šoku. Největší randomizovaná prospektivní kontrolovaná studie byla zveřejněna v roce 2003 Dunserem a kolegy.9 V této studii 48 pacientů s katecholaminů-odolné vazodilatační šok byly prospektivně randomizováno kombinovaná infuze vazopresinu, 4 IU. h−1 (0.066 IU min−1) a noradrenalin nebo norepinefrin sám k udržení MAP nad 70 mm Hg. Na vasopresin skupina ukázala významné zvýšení MAPA, srdeční index systémová vaskulární rezistence index, a levé komory stroke práce index, stejně jako snížení noradrenalinu požadavků a srdeční frekvence. Ve srovnání se skupinou s norepinefrinem došlo k lepšímu zachování průtoku krve střevní sliznicí a významně nižšímu výskytu tachyarytmií.

při sepse je zvýšená citlivost na vazopresin. Navrhované teorie zahrnují zvýšenou hustotu receptoru, protože hladiny endogenního vazopresinu jsou sníženy a změna exprese receptoru na různých cévních lůžkách s možnými změnami signální transdukce. Předpokládá se, že vazopresin a norepinefrin mají při společném užívání synergický účinek. Vasopresin zvyšuje intracelulární vápník a udržuje vaskulární tón, když je snížena citlivost receptoru norepinefrinu. V endotoxické šok, nadměrné aktivace draslíku-senzitivní ATP kanálů způsobuje zvýšení vodivosti draslíku vedoucí k uzavření napětí-gated vápník kanály a snížení cévní tonus. Vasopresin blokuje tyto ATP kanály citlivé na draslík a obnovuje vaskulární tón. Další účinek na jiné hormonální systémy, jako je kortizol a endotelin1, může také hrát roli při udržování arteriálního tlaku.

použití vazopresinu není bez vedlejších účinků. Může se objevit ischemie myokardu, ale tento účinek je omezen vyhýbáním se vysokým dávkám. Byl zjištěn různý účinek na splanchnický průtok krve. Při nižších dávkách dochází k minimální odpovědi za předpokladu, že jsou pacienti dostatečně intravaskulárně naplněni. Dávkování i načasování použití vazopresinu při sepse jsou v současné době zkoumány. V literatuře se však běžně používá dávkové rozmezí 0, 01-0, 04 iu min–1 k nahrazení klesajících hladin vazopresinu. Obvykle se začíná při zvyšování dávek norepinefrinu k udržení arteriálního tlaku. Nejlépe se podává centrálním přístupem, protože extravazace mohou způsobit nekrózu kůže.

vazopresin a septický šok trial (VASST)10 byl první multicentrické zaslepené randomizované studii srovnávající nízkou dávku vazopresinu s noradrenalinu v 778 pacientů s septického šoku. Použití vazopresinu nesnížilo mortalitu, ale ukázalo se, že je stejně bezpečné jako norepinefrin. Vasopresin je uznáván jako doplněk vasopresorická v Přežít Sepse Pokyny a určitě jeho použití se zvyšuje, ale další vyšetřování je potřeba definovat jeho přesná role v sepse související s hypotenzí.