Alveoläre Blutungssyndrome (diffuse alveoläre Blutung)

Was jeder Arzt wissen muss:

Die diffuse Alveolarblutung (DAH) ist eine lebensbedrohliche Erkrankung, die klinisch durch Hämoptyse, fallenden Hämatokrit, diffuse Lungeninfiltrate und hypoxämisches Atemversagen gekennzeichnet ist. DAH sollte aufgrund der Morbidität und Mortalität, die mit der nicht rechtzeitigen Behandlung der Störung verbunden ist, als medizinischer Notfall angesehen werden. Die Behandlung von DAH reicht von unterstützender Pflege und Entzug von beleidigenden Medikamenten bis hin zu hochdosierten Steroiden, Immunsuppressiva und Plasmapherese.

Klassifizierung:

DAH kann grob in 4 Hauptgruppen eingeteilt werden

Immun (Vaskulitis, Bindegewebserkrankung)
Kongestive Herzinsuffizienz (systolisch / diastolisch, klappenartig)
Verschiedenes (Infektion, Trauma, Gerinnungsstörung, Krebs, Drogen)
Idiopathische

DAH ist mit einer Reihe von klinischen Einheiten verbunden. Pulmonale Nierensyndrome, Bindegewebsstörungen und Medikamente machen die Mehrzahl der Fälle von DAH aus. Blutungen entstehen im pulmonalen Mikrogefäßsystem und nicht aus dem Bronchialkreislauf oder parenchymalen Anomalien. DAH ist ein klinisch-pathologisches Syndrom, das durch eine intraalveoläre Akkumulation roter Blutkörperchen gekennzeichnet ist, die aus den interstitiellen Kapillaren (präkapillaren Arteriolen, Alveolarkapillaren oder postkapillaren Venolen) stammen. Eine retrospektive Überprüfung von 34 Fällen von DAH ergab, dass fast ein Drittel der Fälle durch Granulomatose mit Polyangiitis (früher Wegener-Granulomatose genannt) verursacht wurde.

Sind Sie sicher, dass Ihr Patient eine diffuse Alveolarblutung hat? Was sollten Sie erwarten zu finden?

Obwohl die Hämoptyse als Kardinalzeichen der DAH angesehen wird, kann sie bei bis zu 33 Prozent aller Patienten fehlen. Die Hämoptyse kann ein dramatisches Ereignis sein oder sich über Tage bis Wochen entwickeln. Die Symptome von DAH, außer Hämoptyse, neigen dazu, unspezifisch zu sein; Sie können umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Fieber, Brustschmerzen, Husten und Dyspnoe. Untersuchungsergebnisse können Rasselgeräusche bei der Untersuchung und Atemversagen umfassen.

Es sollte eine detaillierte Anamnese und körperliche Untersuchung eingeholt werden, einschließlich Fragen zu Bindegewebserkrankungen, HIV-Status, Arzneimittelexpositionen, beruflichen Expositionen und einer Herzanamnese.

Der Eckpfeiler der Diagnostik ist eine facettenreiche:

Geschichte und Physik
Laboratorien
Bildgebende Untersuchungen
Nicht-invasive lungendiagnostische Studien
Diagnostische Verfahren

Es ist wichtig, die Ursache von DAH festzustellen, da praktisch alle Fälle, mit Ausnahme derjenigen, die mit einer überwältigenden diffusen Alveolarschädigung verbunden sind, potenziell reversibel sind. Die Behandlung richtet sich an die zugrunde liegende Ätiologie und umfasst typischerweise Kortikosteroide, Gesamtplasmaaustausch und immunsuppressive Therapie.

Vorsicht: es gibt andere Krankheiten, die eine diffuse alveoläre Blutung nachahmen können:

Jede Störung, die zu Veränderungen des Grundglases bei der Bildgebung und Hypoxie führen kann, kann ähnlich wie eine alveoläre Blutung aussehen. Dazu gehören entzündliche Erkrankungen, ILD, Herzinsuffizienz, Lungenentzündung, Vaskulitis, eosinophile Syndrome, Infektionskrankheiten.

Wie und / oder warum entwickelte der Patient eine diffuse Alveolarblutung?

Allen Ursachen von DAH gemeinsam ist eine Verletzung der Basalmembran des Alveolarkapillarbetts, die eine Ansammlung roter Blutkörperchen im Alveolarraum ermöglicht. Die Verletzung der Basalmembran ist jedoch einzigartig für die spezifische systemische Erkrankung, die der DAH zugrunde liegt, und in einigen Fällen bleibt der Mechanismus der Verletzung unbekannt (siehe Tabelle I).

Allgemeine Behandlungsstrategien basierend auf der Ätiologie von DAH

Steroidsparende immunsuppressive Therapien für DAH sekundär zu Lungenkapillaritis

Röntgen- und CT-Scan des Brustkorbs zur Veranschaulichung des Alveolarfüllungsprozesses von DAH

Welche Personen haben das größte Risiko, eine diffuse Alveolarblutung zu entwickeln?

Der mit Abstand größte Risikofaktor für die Entwicklung von DAH ist eine etablierte Diagnose einer systemischen Vaskulitis (ANCA-assoziierte granulomatöse Vaskulitis, Anti-GBM-Krankheit, SLE usw.)

Alveolarblutung kann bei etwa 8% der erkrankten Patienten die präsentierende Manifestation einer Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) sein. Es wird bei weniger als 2-4% der SLE-Patienten diagnostiziert; Die Sterblichkeitsrate nähert sich jedoch 50%. DAH wird bei bis zu 66% der Patienten in Autopsieserien gefunden. Nur 5-10% der Fälle des Goodpasture-Syndroms (Anti-GBM-Krankheit) haben sich allein mit DAH vorgestellt. Obwohl die Literatur über HIV und DAH begrenzt ist, ergab eine Fallserie von HIV-Patienten mit Kaposi-Sarkom (KS), dass 75% dieser Patienten eine Alveolarblutung hatten. Es gab keine Auswirkungen auf die 12-Monats-Mortalität.

Andere wichtige klinische Ursachen von DAH, die nicht vaskulitischer Natur sind, sind Infektionen, ARDS, die Verwendung von Antikoagulanzien mit supratherapeutischen Blutungszeiten und die Verwendung von IIB / IIIA-Medikamenten nach perkutanen Eingriffen. DAH nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) ist eine verheerende Komplikation, die eine Gesamtmortalität von 70-100% mit sich bringt. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen nach der Transplantation lag laut zwei Reviews zwischen 21 und 23,5 Tagen.

Es gibt keine prospektiven Studien, die die relative Häufigkeit von DAH schätzen. Epidemiologische Studien zeigen, dass die Prävalenz und Inzidenz der Autoimmunerkrankungen steigt, mit der Gesamtprävalenz der primären systemischen Vaskulitis‘ von 90 bis 257 pro Million und die Inzidenz wird auf 10 bis 20 pro Million geschätzt.

Welche Laboruntersuchungen sollten Sie bestellen, um die Diagnose zu stellen, und wie sollten Sie die Ergebnisse interpretieren?

Ein ungeklärter Hämoglobinabfall bei Atemstillstand mit diffusen Infiltraten sollte einen Verdacht auf DAH hervorrufen. Die weitere Aufarbeitung sollte auf die Ätiologie von DAH gerichtet sein: Autoimmunserologien (z. B. ANA, dsDNA, ANCA, Anti-GBM), Gerinnungsstudien und periphere Blutausstriche sollten routinemäßig gesendet werden. Eine Urinanalyse mit mikroskopischer Untersuchung sollte durchgeführt werden, um ein mögliches Lungen-Nieren-Syndrom festzustellen. Es gibt keine genetischen Tests, um die Diagnose von DAH zu bestätigen.

Welche bildgebenden Untersuchungen sind hilfreich, um die Diagnose einer diffusen Alveolarblutung zu stellen oder auszuschließen?

Die Röntgenaufnahme des Brustkorbs ist unspezifisch und zeigt einen alveolären Füllungsprozess, der fleckig, fokal oder diffus sein kann. Röntgenaufnahmen des Brustkorbs können auch verwendet werden, um den klinischen Krankheitsverlauf zu verfolgen.
Die Brust-CT zeigt typischerweise diffuse und häufig bilaterale Schliffglastrübungen. Die CT kann auch verwendet werden, um das Ausmaß der Erkrankung weiter zu definieren und das Segment zu lokalisieren, in dem eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) durchgeführt werden soll.

Welche nicht-invasiven lungendiagnostischen Studien sind hilfreich, um die Diagnose einer diffusen Alveolarblutung zu stellen oder auszuschließen?

Lungenfunktionstests (PFT) sind im akuten Umfeld selten indiziert. Falls erhalten, sollte eine erhöhte diffuse Kohlendioxidkapazität (DLCO) den Arzt auf die Möglichkeit einer Alveolarblutung hinweisen. Lungenfunktionstests sollten nach Abklingen der DAH durchgeführt werden, insbesondere bei Patienten, bei denen das Risiko eines erneuten Auftretens der DAH (d. H. systemische Vaskulitis) besteht.

Die transthorakale Echokardiographie (TTE) sollte durchgeführt werden, um das Vorliegen einer Klappenerkrankung oder einer Myokardfunktionsstörung als Ursache für DAH auszuschließen.

Welche diagnostischen Verfahren sind hilfreich, um die Diagnose einer diffusen Alveolarblutung zu stellen oder auszuschließen?

Die Diagnose wird nach Bronchoskopie mit serieller bronchoalveolärer Lavage (BAL) gestellt, die progressiv blutigere Flüssigkeit oder zunehmende Erythrozytenzahlen aufdeckt.

Das Bronchoskop wird in einem subsegmentalen Bronchus proximal des betroffenen Bereichs eingeklemmt, und drei serielle Aliquots von 30 bis 60 ml Kochsalzlösung werden instilliert und entnommen. Wenn der BAL zunehmend hämorrhagischer wird, was auf einen alveolären oder kapillaren Ursprung hindeutet, wird die Diagnose von DAH bestätigt. Wenn alternativ das zurückgegebene BAL-Aspirat mit jedem Aliquot gelöscht wird, stimmt die Blutung nicht mit DAH überein. Das Vorhandensein von hämosiderenbeladenen Makrophagen auf dem BAL (> 20%) ist ebenfalls hilfreich beim Nachweis von DAH. Bronchoalveoläre Lavageflüssigkeit sollte für Bakterienkulturen und virale PCR geschickt werden, um infektiöse Ursachen für diffuse Alveolarschäden auszuschließen und um sicherzustellen, dass keine Infektion vor einer hochdosierten Immunsuppression vorliegt, falls erforderlich.

Eine chirurgische Lungenbiopsie sollte in Betracht gezogen werden, wenn die Anamnese oder der serologische Test nicht aufschlussreich sind oder die Krankheit auf die Behandlung nicht anspricht. Transbronchiale Biopsien sind für die histopathologische Diagnose unzureichend.

Bei Verdacht auf ein pulmonal-renales Syndrom sollte eine Nierenbiopsie mit direkter Immunfluoreszenz durchgeführt werden, da dieses Verfahren eine geringe Morbiditätsrate aufweist.

Welche Pathologie / Zytologie / genetischen Studien sind hilfreich, um die Diagnose einer diffusen Alveolarblutung zu stellen oder auszuschließen?

DAH hat drei histopathologische Muster bei der offenen Lungenbiopsie:

Lungenkapillaritis: Neutrophile Infiltration der Alveolarwand und Zerstörung der Kapillare, die zu Blutungen in die Alveolarsäcke führt.
Milde Blutung: Blutung ohne alveoläre Zerstörung oder Entzündung.
Diffuse Alveolarschädigung: Ödematöse Septen, aber keine Entzündung.

Das häufigste histopathologische Muster, das DAH verursacht, ist die pulmonale Kapillaritis, typischerweise im Rahmen einer rheumatologischen Erkrankung oder einer systemischen Vaskulitis.

Nierenbiopsie zur Beurteilung von pulmonalen Nierensyndromen, falls angezeigt, und zum Ausschluss anderer Erkrankungen, die zu Lungenblutungen führen können:

Immunfluoreszenz kann zeigen:

SLE: „Cluster“ -Immunkomplex

Anti-GBM: lineare Ablagerung in den Basalmembranen

ANCA-assoziierte granulomatöse Vaskulitis und Mikroskopische Polyangiitis: fehlen der Ablagerung von Immunkomplexen

Wenn Sie entscheiden, dass der Patient eine diffuse Alveolarblutung hat, wie sollte der Patient behandelt werden?

Das Ziel des Managements ist es, den Patienten zu stabilisieren, das Fortschreiten des Krankheitsprozesses zu stoppen und die Schädigung der Endorgane zu begrenzen. Die Behandlung sollte auf die zugrunde liegende Ursache der DAH gerichtet sein (siehe Tabelle 2), am häufigsten ist die systemische Vaskulitis. In schnell fortschreitenden oder fulminanten Fällen ist eine empirische Behandlung angebracht.

Tabelle 1.

Lungenkapillaritis	Milde Blutung	Diffuse Alveolarschädigung
Bindegewebserkrankungen: Gemischte Bindegewebserkrankung Antiglomeruläre Basalmembran-Antikörper-Krankheit (Goodpasture-Krankheit) Polymyositis Primäres Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom Rheumatoide Arthritis Systemischer Lupus Erythematose (SLE) Systemische Sklerodermie	Bindegewebserkrankungen: Antiglomeruläre Basalmembran-Antikörper-Krankheit (Goodpasture-Krankheit) Systemischer Lupus Erythematose	Infektion: Alle mit ARDS assoziiert Viral
Systemische Vaskulitiden: ANCA-assoziierte granulomatöse Vaskulitis (Wegener) Mikroskopische Polyangitis Behcet-Syndrom Kryoglobulinämie Pauci-Immunglomerulonephritis Henoch-Schoenlein-Purpura Isolierte Lungenkapillaritis (ANCA-positiv oder -negativ) Idiopathische glomerulonephritis	Drogen*: Anticoagulant therapy Platelet glycoprotein IIA/IIIB	Drugs*: Amiodarone Cytotoxic agents Nitrofurantoin Penicillamine Propylthiouracil Sirolimus
Drugs*: Diphenylhydantoin Propylthiouracil Retinoic acid syndrome Other: Hematopoietic Stem Cell Transplant Acute lung transplant rejection Ulcerative Colitis Myasthenia gravis Leptosporosis	Other: Idiopathische pulmonale Hämosiderose Mitralstenose Lungenvenenverschlusskrankheit Subakute bakterielle Endokarditis Leptosporose Obstruktive Schlafapnoe	Bindegewebserkrankung: Polymyositis Systemischer Lupus Erthematose
		Sonstige: Crack cocaine inhalation Hematopoietic stem cell transplant Radiation therapy ARDS (any cause)
		Miscellaneous histologies
		Pulmonary veno-occlusive disease
		Lymphangioleiomyomatosis
		Pulmonary capillary hemangiomatosis
		Fibrillary glomerulonephritis
		Metastatic renal cell karzinom
		Epitheloides Hämangioepitheliom
		Angiokarkom
		Choriokarzinom-Syndrom
* Drogen sind eine häufige Ursache für DAH. pneumotox.com ist eine Suchmaschine, die es einem Arzt ermöglicht, schnell festzustellen, ob ein Medikament Lungenerkrankungen verursacht.

Tabelle 2.

Acute Exacerbation of Interstitial Lung Disease

Diffuse alveolar damage on backdrop of the underlying ILD

Idiopathic pulmonary fibrosis, Connective-tissue-associated ILD

Acute Interstitial Pneumonitis

Organizing diffuse alveolar damage

Idiopathic (Hamman-Rich syndrome), collagen vascular disease, cytotoxic drugs, infections

Acute Eosinophilic Pneumonia

Eosinophilic infiltration and diffuse alveolar damage

Idiopathic, drogen

Akute kryptogene organisierende Pneumonie

Organisierende Pneumonie

Idiopathische, Kollagengefäßerkrankung, Drogen, Bestrahlung, Infektionen

Akute Überempfindlichkeitspneumonitis

Granulomatöse und zelluläre Pneumonitis mit diffuser Alveolarschädigung

Inhalierte Antigene

Glukokortikoide sind die Hauptstütze der Therapie, wenn die Lungenkapillaritis die Ätiologie der DAH ist.

Dosis: Methylprednisolon 500 mg bis 1g täglich oder in geteilten Dosen über drei Tage dann 0.5 mg/kg/Tag
Dauer: typischerweise verlängerte Verjüngung über Monate, da steroidsparende Immunsuppressiva eingeleitet werden und wirksam werden

Andere immunsuppressive Medikamente sind auf die zugrunde liegende Ätiologie gerichtet (siehe Tabelle 3) und werden in Verbindung mit oder nur nach einer Glukokortikoidtherapie verabreicht.

Tabelle 3.

Serologic	Non-serologic
Complete blood cell counts, Comprehensive metabolic panel, Coagulation studies, Blood smear	Urinalysis with microscopic evaluation
ANA, RF, anti-CCP, P-ANCA, C-ANCA (MPO, PR3), Anti-GBM antibodies, Anti-ds DNA, Antiphospholipid antibodies, Anti-Smith	Transthoracic echocardiogram
Complements, Cryoglobulins	CT chest
	Serial chest X-rays

Cyclophosphamid kann bei Patienten mit einer vorbestehenden Diagnose einer systemischen Vaskulitis leichter verabreicht werden und sollte bei geeigneten Patienten mit schwerer Vaskulitis in Betracht gezogen werden. Die empirische Anwendung sollte sorgfältig geprüft werden, da eine verlängerte Toxizität und eine Verzögerung der therapeutischen Wirkungen möglich sind, die bis zu drei Wochen nach der Verabreichung betragen kann. Cyclophosphamid hat ein erhebliches Nebenwirkungsprofil, einschließlich Knochenmarksunterdrückung – die seine Verwendung auf der Intensivstation verbieten kann – und hämorrhagische Zystitis. Trotz dieser Vorbehalte hat die Kombination von Pulskortikosteroiden und Cyclophosphamid die Mortalität bei Patienten mit systemischer Vaskulitis dramatisch verringert.

Wenn die Entscheidung getroffen wird, mit Cyclophosphamid zu beginnen, hat die intravenöse Therapie Vorteile gegenüber der oralen Verabreichung, insbesondere bei kritisch kranken Patienten. Intravenöse versus orale Verabreichung ist gleichermaßen wirksam für die Induktion der Remission bei der ANCA-assoziierten Vaskulitis und hat ein geringeres Risiko für Neutropenie. Ausreichende Flüssigkeitszufuhr und Vorbehandlung mit Mesna sollten verwendet werden, um das Risiko einer Blutungszystitis zu verringern. Eine sorgfältige Überwachung des vollständigen Blutbildes und der Nierenfunktion sollte durchgeführt werden. Bei Anzeichen einer Neutropenie oder Nierenschädigung sollten geeignete Dosisanpassungen vorgenommen werden.

Rituximab ist ein monoklonaler Anti-CD20-Antikörper, der auf B-Zellen abzielt. Pulsdosis-Kortikosteroide und IV-Cyclophosphamid gelten als aktueller Behandlungsstandard für DAH, der auf systemische Vaskulitis zurückzuführen ist; das Nebenwirkungsprofil und das Potenzial für schwere Immunsuppressiva können jedoch die Verwendung von Cyclophosphamid einschränken. Laut RAVE-ITN, einer randomisierten, doppelblinden, doppelblinden Nicht-Minderwertigkeitsstudie, war die Anwendung von Rituximab bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis bei der Induktion einer Remission ebenso wirksam wie Cyclophosphamid.

Andere Therapien

Unterstützende Maßnahmen sollten ergriffen werden, um Morbidität zu verhindern. Bei kritisch kranken Patienten sollte die Anwendung einer Lungenschutzstrategie zur Beatmung und Korrektur einer zugrunde liegenden Koagulopathie durchgeführt werden. Infektionen sind eine wichtige Todesursache bei Patienten mit Immunsuppression, daher sollte darauf geachtet werden, iatrogene Infektionen zu verhindern.

Bergungstherapien werden eingesetzt, um den Tod kritisch kranker Patienten zu verhindern, für die eine schnelle Stabilisierung erforderlich ist, und um etablierten Therapien Zeit zu geben, Wirkung zu zeigen:

ECMO: Die extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) ist eine lebensrettende Therapie bei Neugeborenen und Kindern mit schwerem Atemversagen. Es erfordert den Zugang zu einem qualifizierten Perfusionisten und einem Tertiärzentrum mit erfahrenen Chirurgen. ECMO hat eine relative Kontraindikation bei Patienten mit systemischen Erkrankungen; Mehrere Fallberichte beschreiben jedoch die Anwendung von ECMO bei schwerem Atemversagen, das auf DAH bei systemischer Vaskulitis zurückzuführen war. Obwohl diese Berichte darauf hindeuten, dass ECMO verwendet werden kann, sollte sorgfältig darauf geachtet werden, den geeigneten Patienten für diese Therapie auszuwählen, die als Last-Line-Therapie angesehen werden sollte.
Humaner rekombinanter Faktor VIIa: Der Prozess der Hämostase erfordert einen intakten Gerinnungsfaktor und ein normales Gefäßendothel. Der Prozess der Gerinnselbildung beginnt nach einer Verletzung des vaskulären Endothels, das Faktor VII freisetzt. Der zirkulierende Faktor VII bindet an den Gewebefaktor, der auf Stromazellen und Fibroblasten gefunden wird, wodurch der VIIa / TF-Komplex gebildet wird, wodurch die extrinsische Gerinnungskaskade eingeleitet wird. Mehrere Fallberichte haben die effektive Rückkehr der Hämostase bei Patienten mit DAH gezeigt, wenn Human rf VIIa über bronchoskopische Verabreichung oder vernebelte Behandlung verabreicht wird. 1
Transexcaminsäure (TXA): Ein kostengünstiges, synthetisches Antifibrinolytikum, das bei der Kontrolle von Blutungen aus der Mund- und Herzchirurgie nützlich war. Die Forscher verwendeten erfolgreich sowohl aerosolisierte als auch intrapulmonale Injektionen von Transexamsäure, um sechs Fälle von DAH unterschiedlicher Ätiologie zu kontrollieren. Mehrere Quellen zitieren ein erhöhtes Risiko für postoperative Anfälle bei Patienten, die TXA erhielten. Eine große Studie mit Patienten, denen TXA während einer Herzoperation verabreicht wurde, ergab, dass TXA höhere Anfallsraten, Transfusionsbedarf und Mortalität aufwies.

Der Entzug des vermuteten Arzneimittels oder Toxins und die unterstützende Behandlung sind in DAH-Fällen, die durch Arzneimittel oder Expositionen verursacht werden, von entscheidender Bedeutung.

Wie ist die Prognose für Patienten, die auf die empfohlene Weise behandelt werden?

Die Naturgeschichte und Prognose hängt von der zugrunde liegenden Ursache der DAH ab. Bei Patienten, die aggressiv mit einer geeigneten diagnostischen Behandlung behandelt werden, bleibt die Mortalitätsrate hoch und reicht von 13 Prozent bis 50 Prozent, abhängig von der zugrunde liegenden Diagnose und den Nebenwirkungen der Behandlung. Wenn DAH unbehandelt bleibt, sterben die Patienten an fortschreitendem Atemversagen. Trotz bewährter Verfahren können Patienten wiederholte Episoden von DAH entwickeln, bei denen langfristige Lungenfolgen auftreten können, z. B. Hinweise auf Lungenfibrose und Emphysem.

Welche anderen Überlegungen gibt es für Patienten mit diffuser alveolärer Blutung?

KEINE

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