Alzheimer-Krankheit

Definition

Die Alzheimer-Krankheit (AD) wurde ursprünglich 1907 von Dr. Alois Alzheimer beschrieben und ist die häufigste Ursache für Demenz.1,2 AD wird pathologisch durch Plaques und neurofibrilläre Verwicklungen (NFT) in der Großhirnrinde definiert. Plaques und Verwicklungen sind mit synaptischer Dysfunktion, neuronaler Degeneration und fortschreitendem kognitiven Verfall (AD-Demenz) verbunden.

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Epidemiologie und Genetik

Epidemiologie und Risikofaktoren

Schätzungsweise 5,5 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten haben AD.2 Im Alter von 60 Jahren beträgt die Prävalenz von AD etwa 1%. Für jedes Alter von 5 Jahren danach verdoppelt sich die AD-Prävalenz ungefähr und erreicht 30% bis 50% nach Alter 85.2 Frauen sind stärker betroffen als Männer in einem Verhältnis von fast 2: 1, teilweise aufgrund der größeren Population von Frauen, die älter als 70 Jahre sind; Die Prävalenz ist jedoch bei Frauen auch nach statistischer Korrektur der Langlebigkeit höher.2 Andere gemeldete Risikofaktoren sind ein niedrigeres Maß an Intelligenz und Grundschulbildung, eine kleine Kopfgröße und eine Familienanamnese der Krankheit.2 Zu den potenziell vermeidbaren Risikofaktoren gehören Diabetes, Bluthochdruck, Bewegungsmangel, Rauchen und Fettleibigkeit.3 Kopfverletzungen sind auch als Risikofaktor für AD bei Männern beteiligt.2 Die Kosten für die Betreuung von AD-Patienten in den Vereinigten Staaten werden jährlich auf mehr als 183 Milliarden US-Dollar geschätzt und steigen.2

Genetik

Etwa 70% des AD-Risikos in einem bestimmten Alter ist auf die Genetik zurückzuführen. Der häufigste genetische Risikofaktor für AD ist das e4-Allel des Gens für Apolipoprotein E (ApoE), das bei etwa 50% der Personen mit AD vorhanden ist.4 e4 Heterozygotie verdreifacht das Risiko von AD im Vergleich zu Nicht-Trägern; Homozygoten haben ein siebenfaches Risiko. Andere weniger verbreitete Risikogene und familiäre Tendenzen wurden ebenfalls identifiziert.4
Mutationen in den Genen für Amyloid-Vorläuferprotein (APP, auf Chromosom 21), Presenilin 1 (PS1, Chromosom 14) und Presenilin 2 (PS2, Chromosom 1) verursachen autosomal dominante früh einsetzende AD. Diese Mutationen machen die Mehrheit der familiären AD in der Lebensmitte aus, machen jedoch weniger als 5% aller AD-Fälle aus. Sortilin 1 (SorL1) -Mutationen verursachen spät einsetzende AD.4

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Pathophysiologie

Die neuropathologischen Kernbefunde von AD umfassen extrazelluläre Amyloid-Plaques, intrazelluläre NFTs, synaptische Verschlechterung und neuronalen Tod.1 Eine granulovakuoläre Degeneration im Hippocampus und eine Amyloidablagerung in Blutgefäßen (hämophile Angiopathie) können ebenfalls bei der Gewebeuntersuchung beobachtet werden, sind jedoch für die Diagnose nicht erforderlich.4 Die Hypothese der „Amyloidkaskade“ besagt, dass Amyloid-Plaques die synaptische Aktivität stören und eine Reihe von nachgeschalteten Effekten auslösen, die eine zunehmende inter- und intraneuronale Dysfunktion und letztendlich den Zelltod verursachen.4

Amyloid-Plaques

Obwohl Amyloid-Plaques nach ihrer Zusammensetzung unterklassifiziert werden können, enthalten alle Formen von β-Amyloid-Protein (Aß). Aß ist ein Aminosäurepeptid, das durch proteolytische Spaltung von APP durch β- und γ-Sekretase gebildet wird. Die Hauptprodukte dieser Spaltung sind Aß1–40 und Aß1-42. Ein relativer Überschuss an Aß1-42 prädisponiert zur Amyloidaggregation in Oligomere und Fibrillen, die sich zu Amyloidplaques zusammenfügen.4,5 Eine wichtige Rolle für Amyloid in der AD-Pathophysiologie wird durch die Tatsache impliziert, dass die von APP, PS1, PS2, SorL1 und ApoE kodierten Proteine alle mit der Erzeugung, Verarbeitung und / oder dem Handel von Amyloid assoziiert sind. Mehrere Evidenzlinien weisen jedoch darauf hin, dass Amyloid-Plaques nicht die Hauptursache für AD sind. Die Amyloid-Plaque-Belastung (a) kann bei kognitiv normalen Erwachsenen gefunden werden, (b) korreliert nicht mit dem Grad der kognitiven Beeinträchtigung bei Personen mit AD-Demenz und (c) ist in einigen AD-Mausmodellen mit einer kognitiven Verbesserung verbunden.5

Neurofibrilläre Tangles

Tau, ein Protein, das an der Mikrotubuli-Assemblierung beteiligt ist, ist essentiell für normales axonales Wachstum und neuronale Entwicklung. Hyperphosphoryliertes Tau-Protein aggregiert jedoch zu helikaler filamentöser NFT, die bevorzugt in Neuronen des mesialen Temporallappens (insbesondere Hippocampus), der lateralen parietotemporalen Region und der frontalen Assoziationskortices abgelagert werden. Die kritische Rolle von NFT in der AD-Pathophysiologie wird durch die Korrelation zwischen Ort und Dichte der Tau-NFT und den Symptomen und dem Schweregrad der AD-Demenz nahegelegt.4 Darüber hinaus haben einige Studien gezeigt, dass Aß-Oligomere nicht toxisch sind, es sei denn, Tau ist ebenfalls vorhanden.5

Neuronen- und Synapsenverlust

Die Verteilung von neuronalem Zelltod und Synapsenverlust ist ähnlich der von NFT.4 Bei typischer AD führt der Tod von Neuronen im Nucleus basalis von Meynert zu einem Defizit an Acetylcholin (Ach), einem Neurotransmitter, der am Gedächtnis beteiligt ist. Dieses cholinerge Defizit ist das Ziel der meisten aktuellen Behandlungen. Im Hirnstamm führt der Verlust von medianen Raphe- und Locus ceruleus-Neuronen zu Defiziten bei Serotonin bzw. Abnormale zerebrale serotonerge und adrenerge Aktivität tragen wahrscheinlich zu Dysphorie und Schlaflosigkeit bei AD bei.6

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Anzeichen und Symptome

AD verursacht progressive Demenz, bei der die Schwierigkeit, neue Erinnerungen zu bilden, typischerweise die früheste und auffälligste Manifestation ist. Anfangs kommt es nur zu einem Verlust der jüngsten Erinnerungen (manchmal auch als „kurzfristig“ bezeichnet), aber das Ferngedächtnis wird im Verlauf der Krankheit zunehmend beeinträchtigt.
Andere Anzeichen und Symptome einer Parietal- und Temporallappenfunktionsstörung nehmen im Verlauf der Erkrankung in der Regel an Anzahl und Schweregrad zu. Sprachstörungen (z., Suche nach Wörtern) kann als frühes Merkmal bei AD-Demenz auftreten und die Kommunikation erheblich beeinträchtigen, da das Vokabular und das Verständnis des Patienten verarmen. Räumliche Desorientierung führt zu verlorenen Objekten und Schwierigkeiten beim Navigieren. Akalkulie kann sich als Unfähigkeit manifestieren, ein Scheckbuch oder Haushaltskonten zu führen. Apraxie ist eine Unfähigkeit, geübte motorische Aufgaben auszuführen, wie z. B. Zähneputzen oder Verwenden einer Fernbedienung. Obwohl diese klassischen AD-Symptome auf eine posteriore zerebrale Dysfunktion zurückzuführen sind, verursacht AD-Demenz in der Regel bereits zu Beginn des Krankheitsverlaufs eine frontale (exekutive) Dysfunktion. Einige Varianten von AD weisen vorherrschende Nicht-Gedächtnissymptome auf, einschließlich schwerer visueller Dysfunktion (posteriore kortikale Atrophie oder Benson-Variante), Sprachproblemen (semantische Aphasie) oder Verhaltensstörungen (frontale Variante).4,7
Die überwiegende Mehrheit der AD-Demenzpatienten weist während ihres Krankheitsverlaufs Verhaltensprobleme auf.8 Depressionen, Schlafstörungen und/oder Apathie können früh auftreten. Psychotische Symptome, psychomotorische Erregung, verbale und körperliche Aggression sowie unangemessenes Sexualverhalten treten in späteren Stadien der Demenz auf.9 In fortgeschrittenen Stadien der AD entwickeln einige Patienten auch motorische Anzeichen wie Tremor, Gangstörungen, Harninkontinenz und Myoklonus. Krampfanfälle sind auch häufiger bei Patienten mit AD als in altersgerechten Kontrollen. Das Endstadium von AD ist ein vegetativer Zustand, in dem eine gezielte Gehirnaktivität nicht offensichtlich ist.

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Diagnose

Klinische Diagnose

1984 haben das National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke und die Alzheimer’s Disease and Related Diseases Association (NINCDS-ADRDA) diagnostische Kriterien festgelegt, um die Forschungshomogenität und klinische Genauigkeit der AD-Diagnose zu verbessern.7,10 Obwohl die Identifizierung diagnostischer Kriterien ein kritischer Schritt nach vorne war, liegt die maximale Spezifität der AD-Diagnosen unter diesem Rahmen bei weniger als 90%, und eine endgültige Diagnose (Nachweis von Amyloid-Plaques und Tau-Tangles) war nur mit Biopsie oder Autopsie möglich.
Obwohl ihre Nomenklatur und genaue Definitionen ungeklärt sind, gibt es drei unterscheidbare klinische Phasen bei Personen mit AD-Pathologie (siehe Tabelle 1): asymptomatische (normale Kognition), prodromale oder leichte kognitive Beeinträchtigung (MCI) aufgrund von AD (Symptome vorhanden, aber nicht schwerwiegend genug, um Demenz zu verursachen) und AD-Demenz (Symptome, die schwerwiegend genug sind, um die täglichen Aktivitäten zu beeinträchtigen). Es wird immer offensichtlicher, dass die asymptomatische Phase der AD mehrere Jahre dauern kann. Die Progression durch diese klinischen Stadien ist nichtlinear und scheint durch Dichte und Verteilung von Plaques und Verwicklungen und zahlreiche andere Faktoren beeinflusst zu werden.

MCI (prodromal) stellt ein Krankheitsstadium dar, in dem die gemessene kognitive Leistung abnormal ist, jedoch nicht so schlecht, dass sie den üblichen Lebensstil und die üblichen Aktivitäten des Patienten beeinträchtigt. Personen mit MCI haben ein viel höheres Risiko, an Demenz zu erkranken als Personen mit normaler Kognition. Standardisierte neuropsychologische Tests sind in diesem Prodromalstadium sehr nützlich, da solche Tests helfen können, zwischen normalem Altern und abnormalem kognitivem Verfall zu unterscheiden. Neuropsychologische Tests können auch ein Basismaß liefern, mit dem zukünftige kognitive Leistungen verglichen werden können, und können helfen, MCI aufgrund von AD (AD-MCI) von nicht-AD-bezogenem MCI zu unterscheiden.7 Nicht alle Menschen mit MCI werden zu Demenz fortschreiten, und es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass vermeidbare Risikofaktoren (siehe Epidemiologie) eine wichtige Rolle bei der Bestimmung spielen, ob oder wie schnell jemand von AD-MCI zu AD-Demenz fortschreitet. Weitere Merkmale, die das Risiko für das Fortschreiten von AD-MCI zu AD-Demenz vorhersagen, sind mesiale Temporalatrophie, Versagen des Erkennungsgedächtnisses bei neuropsychologischen Tests, ApoE4-Status, parietotemporaler Hypometabolismus bei FDG-PET (siehe Bildgebungsstudien) und AD-Typ Liquor Cerebrospinalis (CSF) Befunde (siehe Laborstudien).4,7

Differentialdiagnose

Bei Personen ab 65 Jahren sind die häufigsten Ursachen für Demenz nach AD die Lewy-Körper-Krankheit (LBD) und die zerebrovaskuläre Erkrankung (VaD). Sowohl LBD als auch VaD haben Symptome, die sich mit denen von AD überschneiden. Darüber hinaus werden LBD- und VaD-Pathologien häufig in Kombination mit AD-Pathologien in Autopsieproben gefunden. Bei jüngeren Patienten sind auch frontotemporale Lobardegeneration (FTLD) und Demenz durch chronischen Alkoholkonsum häufig.11 Die meisten dieser Entitäten können durch detaillierte Anamnese, sorgfältige Untersuchung und Beachtung diagnostischer Kriterien von AD unterschieden werden. Zu den potenziell behandelbaren Zuständen, die eine AD-Demenz nachahmen oder verschlimmern können, gehören Depressionen, Hypothyreose, Vitamin-B12-Mangel, Hypokalzämie, Neurosyphilis (in endemischen Regionen) und Normaldruckhydrozephalus. Bestimmte Medikamente, insbesondere solche mit anticholinergen, amnestischen oder sedierenden Eigenschaften, können kognitoxisch sein.12 Symptome und Anzeichen, die auf eine Nicht-AD-Ätiologie hindeuten, sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Bildgebende Untersuchungen

Die strukturelle Bildgebung des Gehirns mit kontrastfreier Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) wird bei der Beurteilung von Demenz empfohlen, da etwa 5% der Patienten ursächliche strukturelle Anomalien aufweisen, die ansonsten nicht nachweisbar sind.13 Die MRT ist aufgrund ihrer überlegenen räumlichen Auflösung empfindlicher als die CT für VaD, Neoplasma und Atrophie.
Bis vor kurzem war der Nachweis von Nicht-AD-Läsionen die einzige Rolle für die strukturelle Bildgebung. Jüngste Fortschritte haben jedoch nützliche bildgebende Biomarker für AD ergeben. Eine unverhältnismäßige Atrophie des Hippocampus und der nahe gelegenen mesialen Temporalstrukturen ist selbst bei Prodromal / MCI-AD häufig und kann im MRT nachgewiesen werden. Automatisierte volumetrische Messungen des Hippocampusvolumens können mit normativen Daten verglichen werden, um abzuschätzen, wie sich die Hippocampusgröße eines Individuums mit anderen in seiner Altersgruppe vergleicht. Diese Art der MRT-Analyse ist ungefähr 85% empfindlich und spezifisch für AD, aber noch nicht weit verbreitet.7
Obwohl im Rahmen einer Routineuntersuchung nicht empfohlen, kann die funktionelle Bildgebung in klinisch atypischen Fällen eine wichtige Rolle spielen. Hypometabolismus bei FDG-PET des Parietal- und Temporallappens und des Gyrus cinguli posterior ist nützlich, um AD von FTLD (wobei die hypometabolischen Regionen frontale und vordere Temporallappen sind) und LBD (Hypometabolismus des Okzipitallappens) zu unterscheiden, wenn charakteristische Symptome und Anzeichen von AD nicht eindeutig sind oder fehlen.
PET-Bildgebung für Aß-Plaque-Ablagerung ist verfügbar, aber teuer und noch nicht von den meisten Versicherungsträgern abgedeckt. Da Amyloid-PET das Fehlen oder Vorhandensein von Aß-Aggregaten nachweist, ist es hochempfindlich gegen AD, so dass ein normaler (negativer) Amyloid-Scan nicht mit AD übereinstimmt. Es ist wichtig darauf hinzuweisen, dass ein abnormaler (positiver) Amyloid-Scan anzeigt, dass Plaques vorhanden sind, aber keine Informationen über andere Pathologien liefert, die vorhanden sein können, oder inwieweit die Funktion des Gehirns beeinträchtigt ist.4,7

Laborstudien

Routinemäßige Blutuntersuchungen sind bei AD normal. Messungen der Schilddrüsenfunktion und des Vitamin B12 werden für die Bewertung aller Demenzfälle empfohlen, da Hypocobalaminämie und Hypothyreose bei älteren Menschen häufig auftreten. Die Messung von Calcium, B1 (Thiamin) und B9 (Folsäure) sollte in atypischen Fällen in Betracht gezogen werden. Tests auf Syphilis (RPR) werden nur in Endemiegebieten empfohlen.13
Liquorprotein, Zellzahlen und Glukose sind bei AD normal. Die CSF-Analyse für niedrige Aß1–42-Spiegel und erhöhte phosphorylierte Tau-Spiegel ist im Handel erhältlich und liefert eine Sensitivität und Spezifität von mehr als 90% für AD.7 Niedriges Aß und hohes Phospho-Tau sind auch prädiktiv für das Fortschreiten von AD-MCI zu AD-Demenz.
Da sie keine AD-spezifischen Merkmale aufweisen, gibt es wenig diagnostische Rolle für Elektroenzephalogramm (EEG), Nervenleitungsstudien oder Elektromyogramm, es sei denn, es besteht der Verdacht auf eine spezifische Nicht-AD—Demenz – z.B. Creutzfeldt-Jakob-Krankheit ist mit abnormalem EEG assoziiert, Hypocobalaminämie kann Polyneuropathie verursachen.13

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Behandlung

Management der Kognition

Es gibt keine Medikamente, die nachweislich das Fortschreiten der AD verlangsamen, obwohl der symptomatische Rückgang durch die derzeit von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen Medikamente verlangsamt werden kann (Tabelle 3).

Acetylcholinesterase-Inhibitoren erhöhen den ACh-Spiegel im Gehirn, indem sie dessen enzymatischen Abbau verzögern. Begründung für diese Behandlungen ist, dass das ACh-Defizit bei AD (siehe Pathophysiologie) für einen signifikanten Teil der kognitiven Dysfunktion verantwortlich ist. Cholinesterasehemmer – Donepezil, Galantamin und Rivastigmin — sind von der FDA zur Anwendung bei leichter und mittelschwerer AD-Demenz zugelassen. Donepezil und Rivastigmin sind auch von der FDA für die Anwendung bei schwerer AD-Demenz zugelassen.
Memantin ist ein N-Methyl-D-Aspartat-Glutamat-Rezeptor-Antagonist, der die glutamaterge neuronale Exzitotoxizität verringern soll. Es ist für die Anwendung bei mittelschwerer bis schwerer AD-Demenz zugelassen.
Medikamente gegen AD-Demenz haben wiederholt statistisch signifikante Auswirkungen auf die Rate der Symptomprogression gezeigt. Ihre klinische Gesamtwirkung ist jedoch gering und oft vorübergehend.14 Keine Medikamente sind für asymptomatische oder MCI AD zugelassen.

Management von nichtkognitiven Symptomen

Verhaltensprobleme, einschließlich Stimmungsstörungen, Angstzuständen und psychotischen Symptomen, sind bei AD weit verbreitet und für Patienten und Pflegekräfte stressiger als die kognitiven Symptome.9 Dennoch wurde von der FDA kein Medikament zur Behandlung von Verhaltensproblemen bei AD zugelassen. Im Allgemeinen haben Studien mit Psychopharmaka, einschließlich Antidepressiva, Anxiolytika und Antipsychotika, bei AD-Patienten meist marginale Ergebnisse erbracht. Antipsychotische Medikamente, obwohl manchmal wirksam, verursachen nachweislich erhöhte Raten von plötzlichem Tod, akutem Krankenhausaufenthalt und zerebrovaskulären Ereignissen, wenn sie zur Erregung bei Demenzpatienten eingesetzt werden.9,15,16 Es besteht ein zunehmendes Interesse an der Verwendung von nicht-pharmakologischen Verhaltensänderungen, wie psychologische Taktiken oder Umweltanpassungen.9
Die Umgebung des Patienten sollte ebenfalls berücksichtigt werden; einige Studien haben einen verringerten Bedarf an Antipsychotika und körperlichen Einschränkungen sowie eine Abnahme der Verhaltensstörungen bei AD-Patienten gezeigt, die sich in spezialisierten Gedächtnispflege- oder Demenzeinheiten befinden. Bildung und psychosoziale Unterstützung für die Pflegekraft ist ein integraler Bestandteil des AD-Managements. Selbsthilfegruppen, Kurzzeitpflege, medizinischer Familienurlaub und andere Dienstleistungen sollten Betreuern für AD-Patienten zur Verfügung stehen.14

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Fazit

AD ist die häufigste von vielen Ursachen für Demenz, und ihre Prävalenz nimmt weltweit zu. Krankheit Pathologie beginnt Jahre vor spürbaren Symptomen. Neuropsychologische, bildgebende und Rückenmarksflüssigkeitstests können die Diagnose mit hoher Genauigkeit stellen.
Obwohl es derzeit keine Behandlungen gibt, die den Krankheitsprozess verlangsamen, kann die Behandlung der kognitiven und Verhaltenssymptome von AD-Demenz das Leben von Patienten und ihren Betreuern erheblich verbessern.

• Die AD-Pathologie besteht aus β-Amyloid-Plaques und phospho-Tau-neurofibrillären Verwicklungen.
• Die AD-Pathologie kann bei asymptomatischen, leicht betroffenen (MCI) oder dementen Personen vorliegen.
• Obwohl fortgeschrittenes Alter und Genetik die vorherrschenden Risikofaktoren sind, tragen mehrere vermeidbare Risikofaktoren auch zur Wahrscheinlichkeit bei, an AD-Demenz zu erkranken.
• Es gibt keinen perfekten diagnostischen Test für AD, aber neuropsychologische Tests, Neuroimaging und CSF-Analyse können die diagnostische Genauigkeit erheblich erhöhen.
• Es gibt keine Heilung für AD. Das ideale Anzeigenmanagement umfasst eine Kombination aus symptomatischer Behandlung kognitiver Probleme, Erkennung und umsichtiger Kontrolle von Verhaltensproblemen sowie Unterstützung der Pflegekräfte.

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