Begleiterkrankungen und Therapien schließen eine genaue Klassifizierung von Kindern mit schwerer oder schwerer komplizierter Clostridium difficile-Infektion aus

Zusammenfassung

Schwere und schwere komplizierte Clostridium difficile-Infektionen (SCDI / SCCDI) wurden retrospektiv in einer pädiatrischen Kohorte bewertet. Grunderkrankungen und begleitende medizinische Therapie schließen eine genaue Klassifizierung von Kindern mit SCDI / SCCDI unter Verwendung der aktuellen CDI-Schweregraddefinitionen aus. Überarbeitete CDI-Definitionen bei Kindern sollten sich auf objektivere, altersgerechte und CDI-spezifische Schweregradmarker konzentrieren.

EINLEITUNG

Die Häufigkeit der pädiatrischen Clostridium difficile-Infektion (CDI) nimmt zu . Obwohl der Schweregrad der CDI bei Erwachsenen zugenommen hat , sind schwere CDI (SCDI) und schwere komplizierte CDI (SCCDI) bei Kindern relativ selten . Obwohl Standarddefinitionen für SCDI und SCCDI verfügbar sind , erkennen die Autoren dieser Richtlinien an, dass sie auf Expertenmeinungen mit suboptimaler Validierung ihres prädiktiven Werts basieren . Folglich variieren die Definitionen von SCDI und SCCDI zwischen pädiatrischen Studien . Der schlechte diskriminierende Wert verschiedener Labor- und klinischer Marker für den Schweregrad der pädiatrischen CDI wurde in einem einzigen Zentrum berichtet . Wir untersuchten Fälle von SCDI und SCCDI an unserer Einrichtung, um gemeinsame Themen zu identifizieren, die zu einer möglichen Fehlklassifizierung des Schweregrads von CDI bei Kindern führen.

METHODEN

In Verbindung mit einer molekularen epidemiologischen Umfrage und einer retrospektiven Kohortenstudie zu CDI am Ann & Robert H. Lurie Children’s Hospital in Chicago haben wir den Schweregrad der pädiatrischen CDI zwischen dem 9. Dezember 2012 und dem 8. Dezember 2013 diagnostiziert. Das Institutional Review Board verzichtete auf die Einverständniserklärung. Patienten ≥12 Monate alt, die einen ungeformten Stuhl hatten, der durch die C-Difficile-Toxin-B-Genpolymerase-Kettenreaktion positiv getestet wurde, wurden durch ein elektronisches Infektionsüberwachungstool identifiziert. Klinische und demografische Daten wurden manuell aus der elektronischen Patientenakte extrahiert. Patienten wurden eingeschlossen, wenn sie Durchfall oder Ileus hatten, CDI von ihren Gesundheitsdienstleistern oder Krankenhausinfektionskontrollpersonal dokumentiert und / oder CDI-Behandlung erhalten. Gespeicherte Stuhlproben aus CDI-Fällen wurden einer anaeroben Kultur unterzogen , und C-Difficile-Isolate wurden durch Restriktionsendonuklease-Analyse (REA) typisiert .

In Übereinstimmung mit den veröffentlichten Richtlinien hatten Patienten mit SCDI eine der folgenden: (1) Anzahl der peripheren weißen Blutkörperchen (WBC) > 15 000 Zellen / µl oder (2) Serumkreatinin ≥1,5-facher prämorbider Spiegel. Die Definition für SCCDI wurde von Khanna et al. abgeleitet , deren Kriterien aus 2 Veröffentlichungen der Infectious Diseases Society of America (IDSA) oder der Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) konsolidiert wurden . Patienten hatten SCCDI, wenn ihre Infektion mit einer der folgenden Erkrankungen assoziiert war: (1) Sepsis; (2) Hypotonie (Vasopressorunterstützung erforderlich); (3) Ileus (radiologische oder klinische Diagnose); (4) toxisches Megakolon; (5) Perforation; (6) notwendigkeit eines Transfers oder einer Aufnahme auf die Intensivstation; (7) Operation wegen CDI-bedingter Komplikationen (z. B. Megakolon, Perforation, refraktäre Kolitis); oder (8) Tod. Die SCDI- und SCCDI-Raten wurden als Anteil der gesamten CDI-Fälle berechnet .

ERGEBNISSE

Zwischen dem 9. Dezember 2012 und dem 8. Dezember 2013 traten bei 145 Patienten 189 CDI-Fälle auf, die die Einschlusskriterien erfüllten. Von diesen traten 17 (9%) SCDIs bei 16 Patienten auf; 16 SCDI-Fälle hatten WBC > 15 000 Zellen / µl (Median 19 000; Bereich 15 100-34 000); und 1 hatte erhöhtes Kreatinin. Fünf (31%) der 16 SCDI-Patienten mit Leukozytose hatten wahrscheinlich eine alternative Ätiologie für eine WBC-Erhöhung (Tabelle 1 ; gleichzeitige Einnahme von Kortikosteroiden ; gleichzeitige Diagnose einer spontanen bakteriellen Peritonitis ; und ein 1-jähriger Patient mit WBC 16 000 Zellen / µl ). Von den 172 Fällen, die die SCDI-Kriterien nicht erfüllten, waren 24 (14%) neutropenisch im Zusammenhang mit ihrer Grunderkrankung (Chemotherapie im Zusammenhang; immunsuppressive Medikation im Zusammenhang ; und primäre Immunschwäche ). Von diesen 24 neutropenischen Patienten erfüllte 1 (4%) die Kriterien für SCCDI. Die anfängliche Behandlung von SCDIs umfasste Metronidazol allein (n = 13), Vancomycin allein (n = 2) und sowohl Metronidazol als auch Vancomycin (n = 2). Ein Patient, der Metronidazol erhielt, sprach nicht auf die Therapie an und wurde auf Vancomycin umgestellt, zu dem es auch keine Besserung gab.

Von den 189 CDI-Fällen traten 8 (4%) SCCDIs bei 8 Patienten auf. Ein Patient mit SCCDI hatte Leukozytose und erfüllte auch die SCDI-Definition. Vier (50%) SCCDI-Fälle hatten radiologische Hinweise auf Ileus, und 5 (63%) wurden auf die pädiatrische Intensivstation (PICU) aufgenommen. Alle Patienten mit SCCDI hatten eine Grunderkrankung, die möglicherweise Ileus oder die Notwendigkeit einer PICU-Aufnahme verursachte ( Tabellen 1 und 2 ). Die anfängliche Behandlung von SCCDIs umfasste Metronidazol allein (n = 5), Vancomycin allein (n = 2) und keine (n = 1). Alle Patienten sprachen auf die Therapie an.

Stuhl war für die Kultur in 12 von 17 (71%) und 7 von 8 (88%) SCDI- und SCCDI-Fällen verfügbar. Clostridium difficile wurde aus 10 (83%) SCDI-Fällen aus dem Stuhl isoliert, und die REA-Gruppen waren wie folgt: A (n = 2), AH (n = 1), AL (n = 1), DH (n = 3) und unspezifisch (3). Clostridium difficile wurde aus 6 von 8 (86%) SCCDI-Fällen, deren REA-Gruppen in Tabelle 2 aufgeführt sind, aus dem Stuhl isoliert.

Unsere Ergebnisse legen nahe, dass zugrunde liegende Erkrankungen und begleitende medizinische Therapien eine genaue Klassifizierung von Kindern mit SCDI und SCCDI unter Verwendung der aktuellen CDI-Schweregraddefinitionen ausschließen. Obwohl diese Studie durch ihre relativ kleine Stichprobengröße und ihr retrospektives Design begrenzt ist, liefern wir weitere Beweise für die Notwendigkeit pädiatrischer Definitionen des CDI-Schweregrads, um das klinische Management von Kindern mit CDI zu leiten. Zuverlässigere Definitionen für den CDI-Schweregrad sind auch erforderlich, um die klinische und molekulare Epidemiologie von SCDI und SCCDI bei Kindern zu untersuchen.

Die Häufigkeit von SCDI und SCCDI in unserer Kohorte betrug 9% bzw. 4%, was anderen multizentrischen und einzelzentrischen und pädiatrischen Studien mit ähnlichen Definitionen für SCDI und SCCDI sehr ähnlich ist . Kim et al. , die eine andere SCDI-Definition verwendeten, berichteten von einem wesentlich höheren Anteil an SCDI in ihrem Kinderkrankenhaus (59%). Die Prävalenz von C difficile Stamm BI/ NAP1/027 betrug 11% -35% in anderen pädiatrischen Studien . BI / NAP1 / 027, das mit einem erhöhten CDI-Schweregrad bei Erwachsenen assoziiert ist, wurde von nur 1 Patienten in unserer gesamten 145-Patienten-Kohorte isoliert, und dieser Patient erfüllte nicht die Kriterien für SCDI oder SCCDI. Ähnlich wie von Tschudin-Sutter et al. berichtet , schlossen sich SCDI und SCCDI in unserer Kohorte fast vollständig aus. Nur 1 Patient mit SCCDI erfüllte auch die Kriterien für SCDI, und dieser 6-jährige Patient, dessen WBC nur 15 100 Zellen / µl betrug, hatte Ileus, der wahrscheinlich mit dem gleichzeitigen Erhalt von Betäubungsmitteln verbunden war.

Die aktuelle SHEA / IDSA-Definition für SCDI bei Kindern und Erwachsenen verwendet nur Laborbefunde . Kleine Kinder haben jedoch normalerweise WBC-Werte, die 15 000 Zellen / µl überschreiten. Insbesondere umfasst das 95% -Konfidenzintervall der mittleren normalen WBC 15 000 Zellen / µl bei Kindern unter 5 Jahren . In der vorliegenden Studie hatte etwa ein Drittel der Patienten mit SCDI einen anderen potenziellen Grund für Leukozytose, wie die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden oder eine koexistierende bakterielle Infektion. Darüber hinaus Kinder mit Neutropenie, die einen signifikanten Anteil unserer Kohorte ausmachten, können aufgrund einer Änderung ihrer WBC-Anzahl nicht zuverlässig auf SCDI untersucht werden. Dieses Ergebnis ähnelt dem, das zuvor bei erwachsenen Patienten mit hämatologischer Malignität berichtet wurde .

Ähnlich wie bei SCDI hatten Kinder mit SCCDI häufig begleitende medizinische Probleme, die wahrscheinlich zu ihrer SCCDI-Klassifizierung beitrugen. Zum Beispiel hatten alle Patienten mit Ileus eine Grunderkrankung oder erhielten ein Medikament, das wahrscheinlich zu Ileus beitrug. Bei Kindern mit SCCDI in dieser Studie hatte keiner besonders signifikante oder objektive Komplikationen, die auf CDI zurückzuführen waren, wie toxisches Megakolon, Perforation, Sepsis, Operationsbedarf oder Tod. Stattdessen wurden die meisten Patienten mit SCCDI aufgrund der Aufnahme in die PICU zum Zeitpunkt der CDI-Diagnose als solche eingestuft. Bei 3 dieser 5 Patienten trat die PICU-Aufnahme aufgrund der zugrunde liegenden Erkrankung des Patienten auf, die nichts mit CDI (Herzinsuffizienz, Hypoxie oder mentale Statusänderungen) zu tun hatte, jedoch mit einer neuen CDI-Diagnose einherging. Die zugrunde liegenden Erkrankungen der anderen 2 Patienten, die mit SCCDI in die PICU aufgenommen wurden, trugen wahrscheinlich zu ihren gastrointestinalen Beschwerden bei (gastrointestinale Blutung bei Patienten mit chronischem Leberversagen) oder medizinische Komplexität (Dehydratation und Elektrolytveränderungen bei einem medizinisch komplexen 1-jährigen Kind mit mehreren angeborenen Anomalien).

Nur 12% der Patienten mit SCDI erhielten eine Vancomycin-Monotherapie, wie in den SHEA / IDSA-Richtlinien empfohlen . Ein Patient mit SCDI, der Metronidazol erhielt, sprach nicht auf die Therapie an und wurde auf Vancomycin umgestellt, zu dem es auch keine Besserung gab. Dieser Befund deutet wahrscheinlich auf eine Besiedlung mit C difficile zusammen mit einer anderen Ursache für Durchfall hin, insbesondere weil dieser 1-jährige Patient nie ins Krankenhaus eingeliefert wurde und keine CDI-bedingte Komplikation entwickelte. Ebenso erhielten keine Patienten mit SCCDI wie empfohlen eine kombinierte orale Vancomycin- und intravenöse Metronidazol-Therapie . Die Gründe für die Abweichung von den Behandlungsrichtlinien sind unbekannt, aber Kliniker sind sich dieser Richtlinien möglicherweise nicht bewusst oder glauben, dass sie nur für erwachsene Patienten gelten. Alternativ aktuelle Klassifizierung von SCDI und SCCDI wahrscheinlich überschätzen Schwere der Erkrankung bei Kindern. Bericht Möglichkeiten zur Verbesserung der Konsistenz bei der Behandlung von SCDI bei Kindern, und unsere Ergebnisse unterstützen diese Beobachtung.

SCHLUSSFOLGERUNGEN

Zusammenfassend sind SCDI und SCCDI bei Kindern ungewöhnlich, und aktuelle SCDI- und SCCDI-Definitionen, denen eine prospektive Validierung fehlt, haben einen besonders schlechten Vorhersagewert bei Kindern. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die Klassifizierung eines pädiatrischen Patienten mit SCDI oder SCCDI unter Verwendung aktueller Definitionen am häufigsten die zugrunde liegende medizinische Komplexität des Kindes und nicht die Schwere der CDI widerspiegelt. Die Optimierung der Definitionen des CDI-Schweregrads ist wichtig, um die Beziehung zwischen dem C-Difficile-Stammtyp und dem Schweregrad der Erkrankung besser zu verstehen und vergleichende Wirksamkeitsstudien von Therapien für SCDI und SCCDI bei Kindern zu leiten. Überarbeitete CDI-Definitionen bei Kindern sollten sich auf objektivere und CDI-spezifische Schweregradmarker konzentrieren. Strategien zur Verbesserung der Definitionen für den CDI-Schweregrad bei Kindern können pädiatrische spezifische Laborkriterien umfassen; Einbeziehung symptombasierter Kriterien für SCDI, insbesondere für neutropenische Patienten; und Anleitung zur genauen Zuordnung spezifischer Symptome, Laborbefunde und Notwendigkeit der Aufnahme auf die Intensivstation zu CDI.

Danksagungen

Finanzielle Unterstützung . Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse des Thrasher Research Fund (Early Career Award Nr. 11854) und der Merck Sharp & Dohme Corp. (Merck Investigators Studies Program Nr. 50366 ) unterstützt.

Potenzielle Interessenkonflikte . Alle Autoren: Keine gemeldeten Konflikte.

L.K.K. berichtet, Laboruntersuchungen von Alere erhalten zu haben. D.N.G. berichte als Vorstandsmitglied für Sanofi Pasteur, Actelion, Merck und Rebiotix und Beratung für Summit und Viropharma. D.N.G. hält Patente, die an Viropharma/Shire lizenziert sind.