Dass Entzündungen eine wichtige Rolle bei Depressionen spielen, hat erhebliche Aufmerksamkeit erregt. Nichtsdestotrotz deuten zunehmende Daten darauf hin, dass die Auswirkungen von Entzündungen auf das Gehirn eine breite Relevanz für unser Gebiet haben können, was zu Symptompräsentationen bei vielen psychiatrischen Erkrankungen jenseits von Depressionen beiträgt.
Der Zusammenhang zwischen Entzündung und Depression ist unbestreitbar1. Patienten mit schwerer Depression zeigen zuverlässig einen Anstieg der Immunmoleküle, die typischerweise mit chronischen Entzündungen assoziiert sind, einschließlich entzündlicher Zytokine – wie Tumornekrosefaktor, Interleukin (IL) -1 Beta und IL‐6 – und Akutphasenproteine wie C‐reaktives Protein (CRP)2.
Erhöhte Entzündungsreaktionen existieren auch in postmortalen Gehirnproben depressiver Individuen, mit Aktivierung von entzündlichen Signalwegen im Gehirnparenchym, Handel von Immunzellen mit dem Gehirn und Aktivierung von Mikroglien2.
Darüber hinaus induziert die Verabreichung von inflammatorischen Zytokinen wie Interferon (IFN) ‐alpha oder Entzündungsreizen, einschließlich Typhusimpfung und Endotoxin, depressive Symptome. Entzündungsmarker, einschließlich IL-6 und CRP, sagen die Entwicklung depressiver Störungen voraus2. Schließlich wurde gezeigt, dass die Blockade entzündlicher Zytokine depressive Symptome reduziert, insbesondere bei Patienten mit Autoimmun- und Entzündungsstörungen3, 4.
Obwohl diese Befunde ein eindrucksvolles Argument für einen besonderen Zusammenhang zwischen Entzündung und Depression unterstützen, tritt eine erhöhte Entzündung nur bei einer Untergruppe depressiver Patienten auf, die je nach Stichprobe4, 5 bei 25-50% von ihnen vorhanden ist. Zu den Faktoren, die zu einer erhöhten Entzündung bei Depressionen beitragen, gehören Stress, insbesondere Stress im frühen Leben, metabolische Faktoren wie Fettleibigkeit und metabolisches Syndrom, medizinische Erkrankungen und deren Behandlungen sowie Behandlungsresistenz2, 6. So stellen entzündete depressive Probanden bestenfalls einen depressiven Subtyp dar.
Eine erhöhte Entzündung besteht auch bei mehreren anderen psychiatrischen Störungen, einschließlich bipolarer Störung, Angststörungen, posttraumatischer Belastungsstörung (PTBS) und Schizophrenie2, 7. Daher ist die Entzündung für die Diagnose agnostisch. Wenn eine signifikante Entzündung vorliegt, tragen ihre Auswirkungen auf Neurotransmitter und Neurokreisläufe zu spezifischen Symptomprofilen bei, die für multiple psychiatrische Störungen relevant sind2.
Eine Fülle von Daten hat die Auswirkungen von Entzündungen auf das Gehirn dokumentiert1, 2. Entzündliche Zytokine und ihre nachgeschalteten Signalwege reduzieren die Verfügbarkeit von Monoamin, indem sie die Synthese und Freisetzung verringern und die Wiederaufnahme von Serotonin, Noradrenalin und Dopamin erhöhen. Durch Wirkungen auf Astrozyten und Mikroglia erhöhen entzündliche Zytokine die Freisetzung und verringern die Wiederaufnahme von Glutamat, was zu einem Überlaufen von überschüssigem Glutamat außerhalb der Synapse beiträgt, das an extrasynaptische Glutamatrezeptoren binden kann, was zu Exzitotoxizität führen2.
Inflammatorische Zytokine aktivieren auch den Kynureninweg, der neuroaktive Metaboliten, einschließlich Kynurensäure und Chinolinsäure, erzeugt, während sie gleichzeitig die Produktion von Wachstumsfaktoren, wie dem vom Gehirn abgeleiteten neurotrophen Faktor, verringern und zu einer Störung der Neurogenese und letztendlich der synaptischen Plastizität beitragen1, 2.
Da herkömmliche Antidepressiva durch Erhöhung der Monoaminverfügbarkeit wirken, keinen Einfluss auf den Glutamatstoffwechsel haben und teilweise von der Neurogenese für ihre Wirksamkeit abhängen, ist es nicht überraschend, dass Entzündungen mit Behandlungsresistenz verbunden sind und prognostiziert Reaktion auf alternative Behandlungsstrategien wie Ketamin und Elektrokrampftherapie.
Die Auswirkungen von Entzündungen auf Neurotransmittersysteme beeinflussen letztendlich die Neurozirkulation. Neuroimaging-Studien zeigen, dass Neurokreisläufe, die Motivation und motorische Aktivität sowie Erregung, Angst und Alarm regulieren, zuverlässig betroffen sind2. Die Verabreichung von Entzündungsreizen – einschließlich IFN-alpha, Typhus–Impfung und Endotoxin ‐ reduziert die Aktivität in belohnungsbezogenen Regionen des Gehirns, wie dem ventralen Striatum und dem Nucleus accumbens, ein Effekt, der mit einem verminderten Dopaminstoffwechsel sowie einem erhöhten Basalganglienglutamat verbunden ist und mit einer verminderten Bereitschaft einhergeht, Anstrengungen für die Belohnung zu unternehmen, während die Empfindlichkeit gegenüber Belohnung unversehrt bleibt2, 6.
Von besonderer Relevanz für psychiatrische Patienten ist die endogene Entzündung, die sich in einem erhöhten CRP widerspiegelt, sowohl mit einer verminderten Motivation (einer Schlüsselkomponente der Anhedonie) als auch mit einer psychomotorischen Retardierung verbunden in Verbindung mit einer verminderten funktionellen Konnektivität des ventralen und dorsalen Striatums mit dem ventromedialen präfrontalen Cortex8. Obwohl weniger gut etabliert, zeigen Daten, dass die Verabreichung von Entzündungsreizen auch die Empfindlichkeit von Schlüsselregionen des Gehirns erhöht, die an der Beurteilung und Reaktion auf Bedrohungen beteiligt sind, einschließlich des dorsalen anterioren cingulären Kortex, der Insula, des Hippocampus und der Amygdala7. Darüber hinaus korrelieren endogene Entzündungszunahmen, wie sie sich in CRP widerspiegeln, mit einer verminderten funktionellen Konnektivität zwischen präfrontalem Kortex und Amygdala in Verbindung mit Angstsymptomen bei psychiatrischen Patienten.
Bemerkenswert ist, dass die Auswirkungen von Entzündungen auf diese spezifischen Neurokreisläufe möglicherweise auf evolutionäre Imperative zurückzuführen sind, um das Überleben kranker oder verwundeter Tiere zu fördern, indem Energieressourcen für die immunmetabolischen Anforderungen der Bekämpfung von Infektionen und Wundheilung durch Verhaltensentzug (verminderte Motivation und motorische Aktivität) geschont werden, während solche gefährdeten Tiere vor zukünftigen Angriffen (Erregung, Angst und Alarm) geschützt werden2. Diese Vorstellung wird durch das aufkommende Verständnis der Beziehung zwischen Immunmetabolismus und kognitiven Prozessen unterstützt, die Entscheidungs‐ und Verhaltensprioritäten im Kontext von Entzündungen prägen6.
Die Berücksichtigung der offensichtlichen transdiagnostischen Relevanz einer erhöhten Entzündung bei psychiatrischen Störungen wirft die faszinierende Möglichkeit auf, dass Behandlungen, die auf Entzündungen und ihre nachgelagerten Auswirkungen auf das Gehirn abzielen, weit verbreitet sind Anwendbarkeit. Angesichts der Tatsache, dass Patienten mit erhöhter Entzündung leicht durch entzündliche Biomarker, einschließlich CRP, identifiziert werden können, sind wir einzigartig in der Lage, entzündungsrelevante Symptomcluster, insbesondere Anhedonie und möglicherweise Angstzustände, bei psychiatrischen Erkrankungen anzusprechen. Solche Strategien stellen einen wichtigen Schritt in Richtung Präzisionsmedizin in der Psychiatrie dar.
Dennoch gibt es Einschränkungen. Wenn erwartet wird, dass Störungen so behandelt werden, wie sie in der aktuellen Nomenklatur definiert sind, können Therapien, die auf Entzündungen und deren Auswirkungen auf das Gehirn abzielen, zu kurz kommen. Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab beispielsweise, dass eine Anti‐Zytokin-Therapie zur Blockierung von Entzündungen die Symptome der Anhedonie verbesserte, sich jedoch nicht von Placebo in Bezug auf die allgemeinen Depressionswerte trennte9. Diese Ergebnisse legen nahe, dass klinische Studien und klinische Praxis, um das aktuelle Wissen vollständig zu nutzen, sowohl das Ausmaß der Entzündung als auch relevante Symptomprofile berücksichtigen und die Verhaltensfolgen von Entzündungen und nicht die Störung behandeln sollten; ob es sich um Anhedonie bei PTBS, Symptome der Amotivation bei Schizophrenie oder Angstzustände bei Depressionen handelt.
Während dieser Ansatz auf den ersten Blick der aktuellen klinischen Praxis zuwiderläuft, die sich auf diagnostische Entitäten konzentriert, kann die Erkenntnis, dass unterschiedliche Symptomprofile innerhalb von Diagnosen durch unterschiedliche pathophysiologische Prozesse wie Entzündungen ausgelöst werden können, befreiend sein. Darüber hinaus kann es das Feld ermutigen, sich von der Vorstellung einer Einheitsgröße zu einem multimodalen Ansatz zu bewegen, der die vielen beitragenden Faktoren anspricht, die die von uns behandelten Störungen antreiben.