Bradykinin im Herzen

Hypertonie und Herzinsuffizienz sind durch die Aktivierung sowohl des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) als auch des sympathischen Nervensystems gekennzeichnet. Diese Formen der neurohumoralen Aktivierung haben wiederum schädliche Auswirkungen auf Herz, Niere und andere Zielorgane und verschlechtern die Prognose in diesen Krankheitszuständen. Pharmakologische Mittel, die das RAAS unterbrechen, sind nützlich, um sowohl die Hämodynamik zu verbessern als auch Morbidität und Mortalität bei solchen Patienten zu verhindern. Insbesondere wurde gezeigt, dass die Behandlung mit ACE-Hemmern das Überleben bei Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz und nach Myokardinfarkt verbessert. Es wird angenommen, dass ACE-Hemmer vorteilhafte Wirkungen ausüben, indem sie sowohl das zirkulierende als auch das Herzgewebe-ACE hemmen, wodurch die ungünstige Umgestaltung des linken Ventrikels (LV) abgeschwächt, die Nachlast verringert und das Gleichgewicht zwischen thrombotischen und thrombolytischen Faktoren verbessert wird. Es bleibt unklar, ob der dominante Wirkungsmechanismus von ACE-Hemmern bei der Einstellung der LV-Dysfunktion mit ihren globalen hämodynamischen Effekten (die zu verbesserten Beladungsbedingungen führen), einer verringerten Produktion von Angiotensin (Ang) II mit anschließender verminderter Ang II-Typ-1- (AT1) -Rezeptoraktivierung oder einer Veränderung anderer neurohormoneller Systeme wie dem Kallikrein-Kinin-System zusammenhängt.

Wichtig ist, dass ACE nicht nur Ang II aus Ang I erzeugt, sondern auch den Abbau von Bradykinin (BK) zu inaktiven Metaboliten katalysiert.1 Studien mit rekombinantem ACE in voller Länge haben gezeigt, dass der scheinbare Km von ACE für BK wesentlich niedriger ist als für Ang I, was auf eine günstigere Kinetik für die Hydrolyse von BK hinweist als für die Umwandlung von Ang I in Ang II.2 Darüber hinaus zeigte die ortsgerichtete Mutagenese, dass der Km für BK sowohl an N- als auch an C-aktiven Stellen von ACE niedriger war als für Ang I, was darauf hindeutet, dass BK in physiologischen Konzentrationen ein bevorzugtes Substrat gegenüber Ang I an beiden aktiven Stellen von ACE sein könnte.2

Die biologischen Wirkungen von BK und anderen Kininen werden durch Stimulation spezifischer Rezeptoren vermittelt, die als BK1 und BK2 klassifiziert sind, die beide kloniert und umfassend charakterisiert wurden.3 BK1-Rezeptoren werden hauptsächlich bei pathologischen Zuständen wie Gewebeverletzungen exprimiert und vermitteln vermutlich die entzündlichen und schmerzproduzierenden Wirkungen von Kininen; BK2-Rezeptoren vermitteln die meisten bekannten kardiovaskulären Wirkungen von Kininen. Im Gefäßsystem stimuliert die BK-vermittelte Aktivierung endothelialer BK2-Rezeptoren die endogene Stickoxidsynthase (NOS), wodurch NO erhöht und den Wirkungen von Ang II entgegengewirkt wird, indem die Kontraktion und das Wachstum glatter Muskelzellen gehemmt werden.4 Sowohl BK2-Rezeptoren5 als auch NOS-Aktivität wurden in Herzmyozyten nachgewiesen,6 und ein intaktes Kallikrein / Kinin-System wurde im Herzen gefunden.7 Kinine sind im Abwasser isolierter perfundierter Herzen nachweisbar und werden durch ACE-Hemmer sowie durch Ischämie erhöht,89 was zeigt, dass das kardiale Kallikrein / Kinin-System reguliert werden kann.

Studien an einem Mausstamm mit gezielter Störung des BK2-Rezeptorgens haben wichtige neue Erkenntnisse über die Rolle des Kallikrein/Kinin-Systems bei der Pathogenese von Bluthochdruck und Herzinsuffizienz geliefert.1011 Mäuse, denen ein funktionelles BK2−Gen (BK2r− / -) fehlt, haben einen höheren Blutdruck und schwerere Herzen als Wildtyp-Mäuse sowie übertriebene Pressorreaktionen auf exogenes Ang II und auf chronische Salzergänzung.10 Die chronische Verabreichung eines AT1-Rezeptorantagonisten senkte den Blutdruck von BK2r- / – Mäusen auf Werte, die bei Wildtyp-Mäusen beobachtet wurden, während entweder die Blockade des BK2-Rezeptors mit Icatibant oder die Hemmung von NOS mit Nitro-l-Arginin-Methylester (L-NAME) den Blutdruck von Wildtyp−Mäusen auf Werte erhöhte, die bei BK2r− / – Tieren beobachtet wurden. Diese Daten legen nahe, dass ein normal funktionierender BK2-Rezeptor für die Aufrechterhaltung einer normalen Blutdruckhomöostase benötigt wird und dass die Inaktivierung dieses Rezeptors zur Entwicklung von Bluthochdruck beitragen könnte, indem die Aktivität endogener vasokonstriktorischer Mittel, insbesondere Ang II, ungehindert bleibt.

In der aktuellen Ausgabe von Circulation verfolgen Emanueli und mitarbeiter11 diese wichtige Arbeit, indem sie die allmähliche Entwicklung einer dilatativen Kardiomyopathie in Verbindung mit perivaskulärer und reparativer Fibrose bei BK2r− / − Mäusen demonstrieren. Wichtig ist, dass heterozygote Mäuse für den BK2-Rezeptor (BK2r + /−) einen verzögerten Blutdruckanstieg, eine abgeschwächte LV−Dilatation und Fibrose sowie eine erhaltene LV−Funktion im Vergleich zu BK2r- / – Mäusen aufwiesen, was einen Gendosierungseffekt auf den kardiovaskulären Phänotyp zeigt. BK2r +/- Mäuse, bei denen die kardiovaskulären Wirkungen des Kallikrein / Kinin-Systems abgeschwächt, aber nicht ausgelöscht werden, spiegeln wahrscheinlich eher den menschlichen Zustand wider, bei dem sich Blutdruckanstieg und LV-Vergrößerung und -dysfunktion im Allgemeinen langsam entwickeln ein Leben lang.

Das Konzept, dass BK eine wichtige Rolle in der kardiovaskulären Funktion und in der Pathogenese von kardiovaskulären Erkrankungen beim Menschen spielen kann, gewann weitere Glaubwürdigkeit aus der Beobachtung, dass eine chronische ACE-Hemmer-Behandlung die zirkulierenden und / oder Gewebekininspiegel erhöht2, aber keine anhaltende Hemmung von Ang II hervorruft.12 Die vorteilhaften Wirkungen der ACE-Hemmer-Therapie bleiben angesichts normaler Plasma- und Gewebe-Ang II-Spiegel erhalten. Die fortgesetzte Ang II-Produktion während der ACE-Hemmer-Therapie erfolgt im menschlichen Herzen und in den Blutgefäßen aufgrund alternativer Ang II–bildender Wege, insbesondere der Serinprotease-Chymase, die ACE umgehen.

Hinweise aus Tiermodellen und Menschen deuten darauf hin, dass die Vorteile der ACE-Hemmer-Therapie durch Kinine vermittelt werden können. Bei Patienten mit Hypertonie schwächte die gleichzeitige Anwendung des selektiven BK2-Rezeptorantagonisten Icatibant die akute blutdrucksenkende Wirkung von Captopril signifikant ab.13 Dieser Effekt wurde sowohl bei schwarzen als auch bei weißen hypertensiven Probanden sowie bei normotensiven Probanden beobachtet. Die Arbeit an isolierten Meerschweinchenherzen zeigte auch eine BK-induzierte Verstärkung der LV-Relaxation, die auf die parakrine Freisetzung von Nr.14 zurückzuführen war In ähnlicher Weise verursachte Captopril eine fortschreitende Beschleunigung der LV-Relaxation, ohne die systolischen Parameter oder den Koronararterienfluss im isolierten Meerschweinchenherz zu beeinflussen15 und im hypertrophierten Rattenherz.16 Diese Befunde stimmen mit den jüngsten Studien überein, die belegen, dass die Infusion von Enalaprilat in die linke vordere absteigende Koronararterie von Patienten mit LV-Hypertrophie die regionale diastolische Funktion der Vorderwand ohne systemische hämodynamische und neurohormonelle Wirkungen verbessert.17 Diese In-vivo-Studien sind im Zusammenhang mit der Feststellung zu sehen, dass BK die Verkürzungsamplitude isolierter ventrikulärer Myozyten von Meerschweinchen in Kultur nur dann signifikant reduzierte, wenn Myozyten mit Endothelzellen kokultiviert wurden.18

Zusätzlich zu den oben genannten Wechselwirkungen zwischen dem RAAS und dem Kallikrein / Kinin-System auf ACE-Ebene gibt es zunehmend Hinweise auf eine direkte Beziehung zwischen Ang-Peptiden und BK-Spiegeln in vivo. Siragy et al19 berichteten, dass bei niedriger Natriumaufnahme die BK-Spiegel im interstitiellen Flüssigkeitsraum der Hundeniere erhöht waren und dass dieser Effekt durch Aktivierung des RAAS über einen Nicht-AT1-Rezeptorweg vermittelt wurde. Nachfolgende Studien20 an Ratten in vivo zeigten, dass bei niedriger Natriumaufnahme Ang II, das in die Nierenarterie infundiert wurde, das renale interstitielle cGMP stimulierte und dass dieser Effekt durch den AT2-Rezeptorantagonisten PD 123319 und den NOS-Inhibitor L-NAME blockiert wurde. Diese Daten legen nahe, dass die Aktivierung des RAAS während des Natriummangels die BK- und NO-Produktion durch Stimulation des AT2-Rezeptors durch Ang II erhöht. Die Autoren postulierten, dass der Anstieg der renalen BK-Spiegel während des Natriummangels die durch Stimulation des RAAS induzierte Vasokonstriktion ausgleicht oder moduliert.

Eine weitere Wechselwirkung zwischen dem RAAS und dem Kallikrein / Kinin-System wurde auf der Ebene der Ang II-Peptidfragmente, einschließlich Ang- (1-7), mit BK berichtet. Ang- (1-7) wird aus Ang I und Ang II durch andere Peptidasen als ACE gebildet, und die ACE-Hemmung ist mit Erhöhungen von Ang- (1-7) verbunden, da die Blockade der ACE-Aktivität den Weg der Ang-II-Bildung von Ang II nach Ang- (1-7) umleitet. Darüber hinaus haben Studien an isolierten caninen Koronararterien21 gezeigt, dass Ang- (1-7) als lokaler Mediator der Kinin-induzierten Vasodilatation wirkt, indem es NO freisetzt und ACE hemmt. Jüngste Daten haben gezeigt, dass die blutdrucksenkende Wirkung der ACE-Hemmer-Behandlung bei der spontan hypertensiven Ratte durch Ang- (1-7) über die Stimulation eines Nicht-AT1 / AT2-Angiotensin-Subtyp-Rezeptors vermittelt wurde.22 Somit wurde die Hypothese aufgestellt, dass Ang- (1-7) mit BK synergistisch ist, entweder weil es eine agonistische Wirkung auf einen neuen Nicht-AT1 / AT2-Angiotensin-Subtyp-Rezeptor hat, weil es ein alternativer Ligand für den BK2-Rezeptor ist oder weil es die enzymatische Inaktivierung von BK hemmt.

Es wurde vorgeschlagen, dass sowohl das RAAS als auch das Kallikrein / Kinin-System in pathophysiologischen Zuständen aktiviert werden und dass BK in diesen Situationen vor den nachteiligen Wirkungen von Ang II schützt. Zum Beispiel in einem Hunde-Modell der Stimulation Tachykardie-induzierte Herzinsuffizienz, Cheng und Mitarbeiter23 zeigten, dass zirkulierende BK-Spiegel signifikant erhöht waren und dass BK, wirkt durch BK2-Rezeptoren, produziert koronare Vasodilatation und verbesserte LV-Entspannung und ventrikuläre Leistung. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Behandlung mit BK2–Rezeptorantagonisten die durch ACE-Hemmer induzierte Abschwächung der LV-Hypertrophie in dog24- und Rat25-Modellen von Myokardinfarkt und Drucküberlastungshypertrophie umkehrt. Weber und Mitarbeiter haben jedoch die vorgeschlagenen Schutzwirkungen von BK auf myokardialer struktureller Ebene in Frage gestellt. In Rattenmodellen mit chronischer exogener Ang II-Infusion26 und Myokardinfarkt 27 verhinderte die Verabreichung von Icatibant die perivaskuläre Fibrose, was darauf hindeutet, dass eine pharmakologische Interferenz mit der BK-Rezeptorbindung oder der Prostaglandinsynthese mit einer verringerten fibrillären Kollagenbildung verbunden ist. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass BK bei chronischem Ang II-Überschuss eine schädliche Wirkung auf die Myokardstruktur haben kann, die durch den BK2-Rezeptor vermittelt wird.

BK wird auch im akut ischämischen Myokard hochreguliert, und seine Wirkungen können den Anstieg des myokardialen Sauerstoffbedarfs durch eine erhöhte lokale Produktion von Katecholaminen und AngII ausgleichen. Zur Unterstützung dieser Hypothese zeigten Yang und mitarbeiter28, dass die kardioprotektive Wirkung der Vorkonditionierung bei BK2-Knockout-Mäusen sowie bei Mäusen mit einem Mangel an hochmolekularem Kininogen aufgehoben wurde.

Es gibt jedoch Kontroversen bezüglich der schützenden Wirkung von BK bei Myokardischämie. Seyedi und Mitarbeiter29 zeigten ein aktives Kallikrein / Kinin-System in einer Präparation sympathischer Nervenenden aus dem Meerschweinchenherz, die eine Noradrenalin-Exozytose produzierten, wenn die BK-Synthese erhöht wurde oder wenn ihr Abbau durch ACE-Hemmer-Behandlung verzögert wurde. Diese Beobachtung steht im Einklang mit dem Befund einer verminderten Noradrenalinfreisetzung aus isolierten Vorhöfen von BK2r− / − Mäusen.30 Zusammengenommen erhöhen diese Befunde die Möglichkeit einer differentiellen Wirkung der BK-Akkumulation im kardialen Interstitium, wo es direkt mit Nervenenden und Fibroblasten interagiert und durch Förderung der Noradrenalinfreisetzung und der perivaskulären / myokardialen Fibrose eine schädliche Wirkung haben kann, gegenüber an der luminalen Oberfläche des Gefäßsystems, wo es mit Endothelzellen interagiert und durch Förderung der NO-Synthese eine vorteilhafte Wirkung haben kann. Weitere Studien sind erforderlich, um diese faszinierende Hypothese zu testen.

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