4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Der Nutzen und die Risiken einer Hormonersatztherapie (HRT) müssen sorgfältig abgewogen werden, einschließlich der Berücksichtigung des Auftretens von Risiken im Verlauf der Therapie. Östrogene mit oder ohne Gestagene sollten in den niedrigsten wirksamen Dosen und für die kürzeste Dauer im Einklang mit dem Behandlungsziel und den Risiken für die einzelnen Frauen verschrieben werden.
Vor Beginn der Therapie mit Climara sollte eine gründliche allgemeinmedizinische und gynäkologische Untersuchung (einschließlich der Brüste und eines Pap-Abstrichs) durchgeführt und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Vorsorglich sollten während der Behandlung Kontrolluntersuchungen im Abstand von etwa 12 Monaten durchgeführt werden.
Gegebenenfalls sollte die Empfängnisverhütung mit nichthormonellen Methoden erfolgen (mit Ausnahme der Rhythmus- und Temperaturmethoden).
Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Östrogen und Östrogen / Gestagen-Therapie wurden mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse wie Myokardinfarkt und Schlaganfall sowie Venenthrombose und Lungenembolie (venöse Thromboembolie oder VTE) in Verbindung gebracht. Sollte eines dieser Symptome auftreten oder vermutet werden, sollten Östrogene sofort abgesetzt werden.
Risikofaktoren für arterielle Gefäßerkrankungen (z.B. Hypertonie, Diabetes mellitus, Tabakkonsum, Hypercholesterinämie und Adipositas) und/oder venöse Thromboembolien (z.B. persönliche Vorgeschichte oder Familienanamnese von VTE, Fettleibigkeit und systemischem Lupus erythematodes) sollte angemessen behandelt werden.
a. Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall.
In der Teilstudie Östrogen allein der Studie der Women’s Health Initiative (WHI) wurde ein erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Frauen beobachtet, die 0,625 mg konjugierte Östrogene pro Tag erhielten, verglichen mit Frauen, die Placebo erhielten (44 vs. 32 pro 10.000 Frauenjahre). Der Anstieg des Risikos wurde im ersten Jahr beobachtet und hielt an (siehe Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften, Klinische Studien).
In der Teilstudie Östrogen plus Gestagen von WHI wurde ein erhöhtes Risiko für koronare Herzkrankheiten (KHK) (definiert als nicht tödlicher Myokardinfarkt und KHK-Tod) bei Frauen beobachtet, die 0,625 mg konjugierte Östrogene plus 2,5 mg Medroxyprogesteronacetat (CE / MPA) pro Tag erhielten, im Vergleich zu Frauen, die Placebo erhielten (37 vs. 30 pro 10.000 Frauenjahre). Der Anstieg des Risikos wurde im ersten Jahr beobachtet und hielt an.
In derselben Östrogen- plus-Gestagen-Teilstudie von WHI wurde bei Frauen, die CE / MPA erhielten, ein erhöhtes Schlaganfallrisiko beobachtet im Vergleich zu Frauen, die Placebo erhielten (29 vs. 21 pro 10.000 Frauenjahre). Der Anstieg des Risikos wurde nach dem ersten Jahr beobachtet und hielt an.
Bei postmenopausalen Frauen mit dokumentierter Herzerkrankung (n = 2.763, Durchschnittsalter 66,7 Jahre) eine kontrollierte klinische Studie zur Sekundärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Herz- und Östrogen / Gestagen-Ersatzstudie; HERS) Behandlung mit 0,625 mg konjugierten Östrogenen plus 2.5 mg Medroxyprogesteronacetat pro Tag zeigten keinen kardiovaskulären Nutzen. Während einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 4, 1 Jahren verringerte die Behandlung mit 0, 625 mg konjugierten Östrogenen plus 2, 5 mg Medroxyprogesteronacetat die Gesamtrate von KHK-Ereignissen bei postmenopausalen Frauen mit nachgewiesener koronarer Herzkrankheit nicht. In der mit 0,625 mg konjugierten Östrogenen plus 2,5 mg Medroxyprogesteronacetat behandelten Gruppe traten im Jahr 1 mehr KHK-Ereignisse auf als in der Placebogruppe, jedoch nicht in den folgenden Jahren. Zweitausenddreihunderteinundzwanzig Frauen aus der ursprünglichen HERS-Studie stimmten zu, an einer offenen Verlängerung von HERS, HERS II, teilzunehmen. Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit in HERS II betrug weitere 2,7 Jahre, insgesamt 6,8 Jahre. Die Raten von KHK-Ereignissen waren bei Frauen in der 0,625 mg konjugierten Östrogenen plus 2,5 mg Medroxyprogesteronacetat-Gruppe und der Placebo-Gruppe in HERS, HERS II und insgesamt vergleichbar.
b. Venöse Thromboembolie (VTE).
In der Teilstudie Östrogen allein der Studie der Women’s Health Initiative (WHI) wurde bei Frauen, die 0,625 mg konjugierte Östrogene erhielten, im Vergleich zu Placebo ein erhöhtes Risiko für tiefe Venenthrombosen beobachtet (21 vs. 15 pro 10.000 Frauenjahre). Der Anstieg des VTE-Risikos wurde im ersten Jahr beobachtet (siehe Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften, Klinische Studien).
In der Östrogen-plus-Gestagen-Teilstudie von WHI wurde bei Frauen, die 0,625 mg konjugierte Östrogene plus 2 erhielten, eine 2-fach höhere VTE-Rate, einschließlich tiefer Venenthrombose und Lungenembolie, beobachtet.5 mg Medroxyprogesteronacetat im Vergleich zu Frauen, die Placebo erhalten. Die VTE-Rate betrug 34 pro 10.000 Frauenjahre in der 0,625 mg konjugierten Östrogenen plus 2,5 mg Medroxyprogesteronacetat-Gruppe im Vergleich zu 16 pro 10.000 Frauenjahre in der Placebo-Gruppe. Der Anstieg des VTE-Risikos wurde im ersten Jahr beobachtet und hielt an.
Zu den allgemein anerkannten Risikofaktoren für VTE gehören eine persönliche Vorgeschichte, eine Familienanamnese (das Auftreten von VTE bei einem direkten Verwandten in einem relativ frühen Alter kann auf eine genetische Disposition hinweisen) und schwere Adipositas. Das Risiko von VTE steigt auch mit dem Alter. Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Krampfadern bei VTE.
Das Risiko einer VTE kann bei längerer Immobilisierung, größeren elektiven oder posttraumatischen Operationen oder schweren Traumata vorübergehend erhöht sein.
Wenn möglich, sollten Östrogene mindestens 4 bis 6 Wochen vor einer Operation des Typs, der mit einem erhöhten Thromboembolierisiko verbunden ist, oder während längerer Immobilisationsperioden abgesetzt werden.
Die Behandlung sollte sofort abgebrochen werden, wenn Symptome eines thrombotischen Ereignisses oder der Verdacht darauf vorliegen.
Das Potenzial für ein erhöhtes synergistisches Thromboserisiko sollte bei Frauen in Betracht gezogen werden, die eine Kombination von Risikofaktoren besitzen oder einen höheren Schweregrad eines individuellen Risikofaktors aufweisen. Dieses erhöhte Risiko kann größer sein als ein einfaches kumulatives Risiko der Faktoren. HRT sollte im Falle einer negativen Nutzen-Risiko-Abwägung nicht verschrieben werden.
Bösartige Neubildungen.
Die Anwendung unbehandelter Östrogene bei Frauen mit intakten Uteri wurde mit einem erhöhten Risiko für Endometriumkarzinom in Verbindung gebracht. Das berichtete Endometriumkrebsrisiko bei unbehandelten Östrogenkonsumenten mit intakter Gebärmutter ist etwa 2- bis 12-fach höher als bei Nichtkonsumenten und scheint von der Behandlungsdauer und der Östrogendosis abhängig zu sein. Die meisten Studien zeigen kein signifikant erhöhtes Risiko im Zusammenhang mit der Verwendung von Östrogenen für weniger als ein Jahr. Das größte Risiko scheint mit längerem Gebrauch verbunden zu sein, mit erhöhten Risiken von 15 bis 24-fach für fünf bis zehn Jahre oder mehr, und dieses Risiko besteht nachweislich mindestens 8 bis 15 Jahre nach Absetzen der Östrogentherapie.
Die klinische Überwachung aller Frauen, die Östrogen / Gestagen-Kombinationen einnehmen, ist wichtig. Angemessene diagnostische Maßnahmen, einschließlich endometrialer Probenahme, wenn angezeigt, sollten ergriffen werden, um Malignität in allen Fällen von nicht diagnostizierten anhaltenden oder wiederkehrenden abnormalen Vaginalblutungen auszuschließen. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Verwendung natürlicher Östrogene zu einem anderen endometrialen Risikoprofil führt als synthetische Östrogene mit äquivalenter Östrogendosis. Es wurde gezeigt, dass die Zugabe eines Gestagens zur postmenopausalen Östrogentherapie das Risiko einer Endometriumhyperplasie verringert, die eine Vorstufe zu Endometriumkarzinom sein kann.
Zugabe eines Gestagens, wenn eine Frau keine Hysterektomie hatte.
Studien über die Zugabe eines Gestagens für 10 oder mehr Tage eines Zyklus der Östrogenverabreichung oder täglich mit Östrogen in einem kontinuierlichen Regime haben eine verringerte Inzidenz von Endometriumhyperplasie berichtet, als dies durch Östrogenbehandlung allein induziert würde. Endometriumhyperplasie kann ein Vorläufer von Endometriumkarzinom sein.
Es gibt jedoch mögliche Risiken, die mit der Verwendung von Gestagenen mit Östrogenen im Vergleich zu Östrogen allein verbunden sein können. Dazu gehören ein möglicherweise erhöhtes Brustkrebsrisiko, nachteilige Auswirkungen auf den Lipoproteinstoffwechsel (z. B. Senkung des HDL, Erhöhung des LDL) und eine Beeinträchtigung der Glukosetoleranz.
b. Brustkrebs.
In einigen Studien wurde berichtet, dass die Verwendung von Östrogenen und Gestagenen durch postmenopausale Frauen das Brustkrebsrisiko erhöht. Die wichtigste randomisierte klinische Studie, die Informationen zu diesem Thema liefert, ist die Studie der Women’s Health Initiative (WHI) mit Östrogen plus Gestagen (siehe Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften, Klinische Studien). Die Ergebnisse aus Beobachtungsstudien stimmen im Allgemeinen mit denen der klinischen WHI-Studie überein.
Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren berichtete die WHI-Studie über ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die Östrogen plus Gestagen einnahmen. Beobachtungsstudien haben auch über ein erhöhtes Risiko für eine Östrogen / Gestagen-Kombinationstherapie und ein geringeres erhöhtes Risiko für eine Östrogen-Alleintherapie nach mehrjähriger Anwendung berichtet. Bei beiden Befunden stieg das Überschussrisiko mit der Dauer der Anwendung an und schien über etwa fünf Jahre nach Absetzen der Behandlung wieder auf den Ausgangswert zurückzukehren (nur die Beobachtungsstudien verfügen über wesentliche Daten zum Risiko nach Absetzen). In diesen Studien war das Brustkrebsrisiko mit einer Östrogen / Gestagen-Kombinationstherapie im Vergleich zur Östrogen-Alleintherapie größer und zeigte sich früher. Diese Studien haben jedoch keine signifikanten Unterschiede im Brustkrebsrisiko zwischen verschiedenen Östrogenen oder zwischen verschiedenen Östrogen / Gestagen-Kombinationen, Dosen oder Verabreichungswegen festgestellt.
In der WHI-Studie mit Östrogen plus Gestagen berichteten 26% der Frauen über die vorherige Anwendung von Östrogen allein und / oder Östrogen / Gestagen-Kombinationshormontherapie. Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren während der klinischen Studie betrug das relative Gesamtrisiko für invasiven Brustkrebs 1,24 (95% -Konfidenzintervall 1,01-1.54), und das absolute Gesamtrisiko betrug 41 gegenüber 33 Fällen pro 10.000 Frauenjahre für Östrogen plus Gestagen im Vergleich zu Placebo. Bei Frauen, die vor der Anwendung einer Hormontherapie berichteten, betrug das relative Risiko für invasiven Brustkrebs 1,86 und das absolute Risiko 46 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 Frauenjahre für Östrogen plus Gestagen im Vergleich zu Placebo. Bei Frauen, die keine vorherige Anwendung einer Hormontherapie berichteten, betrug das relative Risiko für invasiven Brustkrebs 1,09 und das absolute Risiko 40 gegenüber 36 Fällen pro 10.000 Frauenjahre für Östrogen plus Gestagen im Vergleich zu Placebo. In der WHI-Studie waren invasive Brustkrebserkrankungen größer und wurden in der Östrogen- plus-Gestagen-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe in einem fortgeschritteneren Stadium diagnostiziert. Metastasierende Erkrankungen waren selten, ohne erkennbaren Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Andere prognostische Faktoren wie histologischer Subtyp, Grad und Hormonrezeptorstatus unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen.
Die Beobachtungsstudie Million Women in Europa berichtete über ein erhöhtes Mortalitätsrisiko aufgrund von Brustkrebs bei derzeitigen Anwenderinnen von Östrogenen allein oder Östrogenen plus Gestagenen im Vergleich zu früheren Anwenderinnen, während die Östrogen-plus-Gestagen-Teilstudie von WHI mit einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren keinen Einfluss auf die Brustkrebssterblichkeit zeigte.
Es wurde berichtet, dass die Verwendung von Östrogen plus Gestagen zu einer Zunahme abnormaler Mammogramme führte, die einer weiteren Bewertung bedurften. Alle Frauen sollten jährliche Brustuntersuchungen durchführen und monatliche Brustselbstuntersuchungen durchführen. Darüber hinaus sollten Mammographie-Untersuchungen basierend auf dem Alter des Patienten, Risikofaktoren und früheren Mammographie-Ergebnissen geplant werden.
c. Lebertumor.
In seltenen Fällen wurden gutartige und in noch selteneren Fällen bösartige Lebertumoren beobachtet, die in Einzelfällen zu lebensbedrohlichen intraabdominalen Blutungen führten. Wenn schwere Oberbauchbeschwerden, Lebervergrößerungen oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.
Demenz.
In der Estrogen alone Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer Teilstudie der WHI, wurde eine Population von 2.947 hysterektomierten Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren randomisiert auf 0,625 mg konjugierte Östrogene oder Placebo umgestellt. In der Teilstudie Estrogen plus Progestogen WHIMS wurde eine Population von 4.532 postmenopausalen Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren randomisiert auf 0,625 mg konjugierte Östrogene plus 2,5 mg Medroxyprogesteronacetat oder Placebo umgestellt.
In der Teilstudie Östrogen allein nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5.2 Jahre, 28 Frauen in der Östrogen allein Gruppe und 19 Frauen in der Placebo-Gruppe wurden mit wahrscheinlicher Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für 0, 625 mg konjugierte Östrogene allein im Vergleich zu Placebo betrug 1, 49 (95% -KI 0, 83 bis 2, 66). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für 0,625 mg konjugierte Östrogene allein im Vergleich zu Placebo betrug 37 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 Frauenjahre.
In der Östrogen-plus-Gestagen-Teilstudie wurde nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren bei 40 Frauen in der Östrogen-plus-Gestagen-Gruppe und 21 Frauen in der Placebo-Gruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für Östrogen plus Gestagen im Vergleich zu Placebo betrug 2,05 (95% -KI 1,21-3,48). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für 0,625 mg konjugierte Östrogene plus 2,5 mg Medroxyprogesteronacetat im Vergleich zu Placebo betrug 45 gegenüber 22 Fällen pro 10.000 Frauenjahre.
Da beide Teilstudien an Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Befunde auf jüngere postmenopausale Frauen zutreffen (siehe Boxed Warnings; siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Anwendung bei älteren Menschen).
Gallenblasenerkrankung.
Bei postmenopausalen Frauen, die Östrogene erhielten, wurde über einen 2- bis 4-fachen Anstieg des Risikos einer Gallenblasenerkrankung berichtet, die eine Operation erfordert.
Hyperkalzämie.
Die Verabreichung von Östrogen kann bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen zu schwerer Hyperkalzämie führen. Wenn Hyperkalzämie auftritt, sollte die Verwendung des Arzneimittels gestoppt und geeignete Maßnahmen ergriffen werden, um den Serumcalciumspiegel zu senken.
Sehstörungen.
Bei Patienten, die Östrogene erhielten, wurde über retinale Gefäßthrombosen berichtet. Setzen Sie die Medikation bis zur Untersuchung ab, wenn plötzlich ein teilweiser oder vollständiger Sehverlust oder ein plötzliches Auftreten von Proptose, Diplopie oder Migräne auftritt. Wenn die Untersuchung Papillenödeme oder Netzhautgefäßläsionen zeigt, sollten Östrogene abgesetzt werden.
Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen.
a. Erhöhter Blutdruck.
In einer kleinen Anzahl von Fallberichten wurden erhebliche Blutdruckerhöhungen auf idiosynkratische Reaktionen auf Östrogene zurückgeführt. In einer großen, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie wurde keine generalisierte Wirkung der Östrogentherapie auf den Blutdruck beobachtet. Wenn sich jedoch in Einzelfällen während der Anwendung von HRT eine anhaltende, klinisch signifikante Hypertonie entwickelt, kann ein Absetzen der HRT in Betracht gezogen werden. Der Blutdruck sollte während der Anwendung von Östrogen in regelmäßigen Abständen überwacht werden.
b. Hypertriglyceridämie.
Bei Patienten mit vorbestehender Hypertriglyceridämie kann eine Östrogentherapie mit einem Anstieg der Plasmatriglyceride einhergehen, der zu Pankreatitis und anderen Komplikationen führt.
c. Hypothyreose.
Östrogen-Verabreichung führt zu erhöhten Thyroid Binding Globulin (TBG) Ebenen. Patienten mit normaler Schilddrüsenfunktion können das erhöhte TBG kompensieren, indem sie mehr Schilddrüsenhormon produzieren und so die freien T4- und T3-Serumkonzentrationen im normalen Bereich halten. Patienten, die von einer Schilddrüsenhormonersatztherapie abhängig sind und auch Östrogene erhalten, benötigen möglicherweise erhöhte Dosen ihrer Schilddrüsenhormonersatztherapie. Diese Patienten sollten ihre Schilddrüsenfunktion überwachen lassen, um ihre freien Schilddrüsenhormonspiegel in einem akzeptablen Bereich zu halten.
d. Flüssigkeitsretention.
Da Östrogene ein gewisses Maß an Flüssigkeitsretention verursachen können, müssen Patienten mit Erkrankungen, die durch diesen Faktor beeinflusst werden können, wie z. B. Herz- oder Nierenfunktionsstörungen, sorgfältig beobachtet werden, wenn Östrogene verschrieben werden.
e. Hypokalzämie.
Östrogene sollten bei Personen mit schwerer Hypokalzämie mit Vorsicht angewendet werden.
f. Eierstockkrebs.
Eierstockkrebs ist weniger verbreitet als Brustkrebs. Eine Metaanalyse aus 52 epidemiologischen Studien ergab, dass das Gesamtrisiko, an Eierstockkrebs zu erkranken, bei Anwenderinnen von Östrogen und kombinierter HRT im Vergleich zu Frauen, die noch nie eine HRT angewendet haben, leicht erhöht ist (prospektive Studien: RR 1, 20, 95% CI 1, 15-1, 26; alle Studien kombiniert: RR 1, 14, 95% CI 1, 10-1, 19). Bei Frauen, die derzeit eine HRT anwenden, war das Risiko für Eierstockkrebs weiter erhöht (RR 1,43, 95% -KI 1,31-1,56). Bei Frauen im Alter von 50 bis 54 Jahren, die 5 Jahre HRT einnehmen, führt dies zu etwa 1 zusätzlichen Fall pro 2000 Benutzer. Bei Frauen im Alter von 50 bis 54 Jahren, die keine HRT einnehmen, wird bei etwa 2 Frauen im Jahr 2000 über einen Zeitraum von 5 Jahren Eierstockkrebs diagnostiziert.
Diese Assoziationen wurden im WHI nicht angezeigt.
Darüber hinaus wurde ein Effekt der Expositionsdauer nicht konsistent gezeigt, aber das Risiko kann bei langfristiger Anwendung (mehrere Jahre) relevanter sein.
g. Verschlimmerung der Endometriose.
Endometriose kann mit der Verabreichung von Östrogentherapie verschlimmert werden. In diesem Fall wird ein Abbruch der Therapie empfohlen.
h. Verschlimmerung anderer Zustände.
Östrogentherapie kann eine Verschlimmerung von Asthma, Diabetes mellitus, Epilepsie, Migräne, Porphyrie, systemischem Lupus erythematodes und hepatischen Hämangiomen verursachen und sollte bei Patienten mit diesen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden. Uterusmyome können unter dem Einfluss von Östrogenen an Größe zunehmen. Wenn dies beobachtet wird, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogene Östrogene Symptome eines Angioödems auslösen oder verschlimmern.
i. Sonstige Bedingungen und produktspezifische Vorsichtsmaßnahmen.
Besteht der Verdacht auf ein Prolaktinom, sollte dies vor Behandlungsbeginn ausgeschlossen werden.
Wenn während der Anwendung von Climara wiederholt unregelmäßige Blutungen auftreten oder die Blutung in den behandlungsfreien Wochen ungewöhnlich stark ist, ist eine gründliche differentialdiagnostische Abklärung unerlässlich.
Chloasma kann gelegentlich auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Vorgeschichte. Frauen mit einer Tendenz zu Chloasma sollten während der Einnahme von HT die Exposition gegenüber Sonne oder ultravioletter Strahlung vermeiden.
Bei wiederholt anhaltenden Hautirritationen (z. b. anhaltendes Erythem oder Pruritus an der Applikationsstelle) Selbst wenn die Applikationsstelle regelmäßig gemäß den Anweisungen gewechselt wurde, sollte die Beendigung der transdermalen Behandlung in Betracht gezogen werden.
Es ist bekannt, dass bei allen topischen Arzneimittelanwendungen eine Kontaktsensibilisierung auftritt. Obwohl eine Kontaktsensibilisierung gegenüber irgendwelchen Bestandteilen des Pflasters äußerst selten ist, sollten Patienten, die es entwickeln, gewarnt werden, dass eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion mit anschließender Exposition gegenüber dem Erreger auftreten kann.
Bei Patienten mit Krampfadern, Otosklerose, Multipler Sklerose, Tetanie, Chorea minor, Herzinsuffizienz, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich. Patienten mit fibrozystischer Erkrankung der Brüste und Patienten mit Verwandten ersten Grades, die an Brustkrebs erkrankt sind, müssen ebenfalls engmaschig überwacht werden und sollten in die Selbstuntersuchung der Brust eingewiesen werden. Gleiches gilt für Patientinnen mit gutartigen Tumoren der glatten Muskulatur der Gebärmutter, da diese unter Östrogentherapie an Größe zunehmen können. Es wird empfohlen, bei langfristiger Anwendung den Nutzen gegen die Risiken für jede Frau abzuwägen.
Gründe für das sofortige Absetzen.
Erstmaliges Auftreten von Migränekopfschmerzen oder häufigeres Auftreten von ungewöhnlich starken Kopfschmerzen, plötzliche Wahrnehmungsstörungen (z.B. Seh- oder Hörstörungen), erste Anzeichen einer Thrombophlebitis oder thromboembolischer Symptome (z.B. ungewöhnliche Schmerzen oder Schwellungen der Beine, stechende Schmerzen beim Atmen oder Husten ohne ersichtlichen Grund), akute arterielle Thromboembolien (z.B. b. Herzinfarkt, Schlaganfall), Schmerz- und Engegefühl in der Brust, anstehende Operationen (sechs Wochen vorher), Ruhigstellung (z. B. nach Unfällen), Auftreten von Gelbsucht, Auftreten von Hepatitis, Juckreiz am ganzen Körper, Zunahme epileptischer Anfälle, signifikanter Blutdruckanstieg, Schwangerschaft.
Anwendung bei Leberfunktionsstörungen.
Östrogene können bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion schlecht metabolisiert werden. Bei Patienten mit cholestatischem Ikterus in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit der Anwendung von Östrogen in der Vergangenheit oder während der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten, und im Falle eines erneuten Auftretens sollte die Medikation abgesetzt werden.
Anwendung bei älteren Menschen.
Von der Gesamtzahl der Probanden in der Teilstudie Östrogen allein der Studie der Women’s Health Initiative (WHI) waren 46% (n = 4.943) 65 Jahre und älter, während 7,1% (n = 767) 75 Jahre und älter waren. Es gab ein höheres relatives Risiko (konjugierte Östrogene (CE) vs. Placebo) für Schlaganfälle bei Frauen unter 75 Jahren im Vergleich zu Frauen ab 75 Jahren.
In der Östrogen-Allein-Teilstudie der Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer Teilstudie der WHI, wurde eine Population von 2.947 hysterektomierten Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren auf CE (0,625 mg) oder Placebo randomisiert. In der Gruppe mit Östrogen allein betrug das relative Risiko (CE gegenüber Placebo) für eine wahrscheinliche Demenz nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5, 2 Jahren 1, 49 (95% -KI 0, 83-2, 66).
Von der Gesamtzahl der Probanden in der Östrogen-plus-Gestagen-Teilstudie der Women’s Health Initiative-Studie waren 44% (n = 7.320) 65 Jahre und älter, während 6,6% (n = 1.095) 75 Jahre und älter waren. Es gab ein höheres relatives Risiko (CE / MPA gegenüber Placebo) für Schlaganfall und invasiven Brustkrebs bei Frauen ab 75 Jahren im Vergleich zu Frauen unter 75 Jahren.
In der Teilstudie Östrogen plus Gestagen von WHIMS wurde eine Population von 4.532 postmenopausalen Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren randomisiert auf CE/MPA (0,625 mg/2,5 mg) oder Placebo umgestellt. In der Östrogen-plus-Gestagen-Gruppe betrug das relative Risiko (CE / MPA gegenüber Placebo) einer wahrscheinlichen Demenz nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren 2, 05 (95% -KI 1, 21-3, 48).
Wenn die Ereignisse bei Frauen, die CE oder CE / MPA erhielten, im Vergleich zu denen bei Frauen unter Placebo zusammengefasst wurden, betrug das relative Gesamtrisiko für eine wahrscheinliche Demenz 1,76 (95% -KI 1,19-2,60). Da beide Teilstudien an Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Befunde auf jüngere postmenopausale Frauen zutreffen (siehe Boxed Warnings; siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Demenz).
In Bezug auf die Wirksamkeit in den zugelassenen Indikationen gab es keine ausreichende Anzahl älterer Patienten, die an Studien mit Östrogenen beteiligt waren, um festzustellen, ob sich die über 65-Jährigen in ihrem Ansprechen auf Östrogene von jüngeren Probanden unterscheiden.
Pädiatrische Anwendung.
Keine Daten verfügbar.
Auswirkungen auf Labortests.
Die Verwendung von Sexualsteroiden kann die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen, einschließlich biochemischer Parameter der Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von (Träger-) Proteinen, z. Corticosteroid-bindendes Globulin und Lipid / Lipoproteinfraktionen, Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels und Parameter der Gerinnung und Fibrinolyse. Veränderungen bleiben im Allgemeinen im normalen Laborbereich.