Danazol

pharmakodynamikbearbeiten

Danazol besitzt eine komplexe Pharmakologie mit mehreren Wirkmechanismen. Dazu gehören die direkte Bindung und Aktivierung von Sexualhormonrezeptoren, die direkte Hemmung von Enzymen, die an der Steroidogenese beteiligt sind, und die direkte Bindung und Aktivierung von Steroidhormonträgerproteinen und die daraus resultierende Verdrängung von Steroidhormonen aus diesen Proteinen. Das Medikament wird als schwaches Androgen und anaboles, ein schwaches Gestagen, ein schwaches Antigonadotropin, ein schwacher Steroidogenesehemmer und ein funktionelles Antiöstrogen charakterisiert.

Modulation von Steroidhormonrezeptorenbearbeiten

Danazol wird als eine hohe Affinität für den Androgenrezeptor (AR), moderate Affinität für den Progesteronrezeptor (PR) und Glucocorticoidrezeptor (GR) und schlechte Affinität für den Östrogenrezeptor (ER) beschrieben. Als Androgen wird Danazol als schwach beschrieben und ist in Bioassays etwa 200-fach weniger wirksam als Testosteron. Das Medikament kann je nach Bioassay sowohl als Agonist als auch als Antagonist des PR wirken, was darauf hindeutet, dass es als selektiver Progesteronrezeptormodulator (SPRM) angesehen werden kann. Obwohl die Affinität und Wirksamkeit von Danazol selbst an der PR relativ gering sind, wird Ethisteron, einer der Hauptmetaboliten von Danazol, als schwaches Gestagen beschrieben (und wurde klinisch als Gestagen eingesetzt), und dies dient vermutlich dazu, die in vivo gestagene Aktivität von Danazol zu erhöhen. Die Aktivität von Danazol am ER wird als minimal angesehen, obwohl das Arzneimittel bei sehr hohen Konzentrationen signifikant als ER-Agonist wirken kann. Es wird angenommen, dass Danazol signifikant als Agonist der GR und somit als Glukokortikoid wirkt. Dementsprechend kann es das Immunsystem in ausreichenden Dosierungen unterdrücken.

Es wurde festgestellt, dass Danazol in unterschiedlichem Maße als Inhibitor einer Vielzahl von steroidogenen Enzymen wirkt, einschließlich Cholesterin-Seitenkettenspaltungsenzym, 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase / Δ5-4-Isomerase, 17α-Hydroxylase, 17,20-Lyase, 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase, 21-Hydroxylase und 11β-Hydroxylase. Es wurde auch festgestellt, dass es ein schwacher Inhibitor der Steroidsulfatase ist (Ki = 2,3-8.2 µM), das Enzym, das DHEA-S in DHEA und Östronsulfat in Östron umwandelt (das dann jeweils in Östron (mit Androstendion als Zwischenprodukt) und Östradiol umgewandelt werden kann), obwohl eine andere Studie berichtete, dass seine Hemmung wirksam und potenziell klinisch relevant ist. Obgleich im Widerspruch zu den oben genannten Daten, fand eine andere Studie, dass danazol schwach aromatase außerdem, mit 44% Hemmung an einer Konzentration von 10 µM hemmte.

Entsprechend seiner Steroidogenesehemmung haben klinische Studien gezeigt, dass Danazol die Nebennieren-, Eierstock- und Hodensteroidogenese in vivo direkt und deutlich hemmt. Es wurde festgestellt, dass die enzymatische Produktion von Östradiol, Progesteron und Testosteron spezifisch gehemmt ist.

Als Referenz liegen die zirkulierenden Konzentrationen von Danazol bei einer Dosierung von 600 mg / Tag bei Frauen im Bereich von 2 µM.

Besetzung und Herunterregulierung von Trägerproteinenbearbeiten

Es ist bekannt, dass Danazol an zwei Steroidhormonträgerproteine bindet: Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG), das Androgene und Östrogene bindet; und Corticosteroid-bindendes Globulin (CBG), das Progesteron und Cortisol bindet. Die Bindung von Danazol an SHBG wird klinisch als wichtiger angesehen. Durch die Besetzung von SHBG und CBG erhöht Danazol das Verhältnis von freiem zu plasmaproteingebundenem Testosteron, Östradiol, Progesteron und Cortisol. Die Tabelle rechts zeigt den Unterschied im Testosteronspiegel bei prämenopausalen Frauen, die mit Danazol behandelt wurden.

Wie zu sehen ist, verdreifacht sich der Prozentsatz an freiem Testosteron bei Frauen, die mit Danazol behandelt werden. Die Fähigkeit von Danazol, den freien Testosteronspiegel zu erhöhen, legt nahe, dass ein Teil seiner schwachen androgenen Wirkungen indirekt vermittelt wird, indem die Aktivität von Testosteron und Dihydrotestosteron durch deren Verdrängung aus SHBG erleichtert wird. Zusätzlich zur Bindung an und Besetzung von SHBG verringert Danazol jedoch auch die hepatische Produktion von SHBG und damit die SHBG-Spiegel, so dass auch eine Herunterregulierung von SHBG beteiligt sein kann. Danazol verringert wahrscheinlich die hepatische Produktion von SHBG durch Verringerung der östrogenen und Erhöhung der androgenen Aktivität in der Leber (da Androgene und Östrogene die hepatische SHBG-Synthese verringern bzw. erhöhen). In Übereinstimmung mit der Vorstellung, dass die Unterdrückung von SHBG an den androgenen Wirkungen von Danazol beteiligt ist, hat das Medikament eher synergistische als additive androgene Wirkungen in Kombination mit Testosteron in Bioassays (was höchstwahrscheinlich sekundär zu den erhöhten freien Testosteronspiegeln ist).

Es ist bemerkenswert, dass 2-Hydroxymethylethisteron, ein Hauptmetabolit von Danazol, in Konzentrationen zirkuliert, die 5-10 mal höher sind als die von Danazol und doppelt so wirksam sind wie Danazol, um Testosteron aus SHBG zu verdrängen. Daher kann der größte Teil der Besetzung von SHBG durch Danazol tatsächlich auf diesen Metaboliten zurückzuführen sein.

Antigonadotropic activityEdit

Über seine schwache progestogenic und androgene Tätigkeit, durch die Aktivierung des PR und AR in der pituitären Drüse, produziert danazol antigonadotropic Effekten. Obwohl es die basalen Luteinisierungshormon- (LH) und follikelstimulierenden Hormonspiegel (FSH) bei prämenopausalen Frauen nicht signifikant beeinflusst (und daher die Gonadotropin- oder Sexualhormonspiegel nicht wie andere, stärkere Antigonadotropine stark unterdrückt), verhindert das Medikament den Anstieg der Spiegel dieser Hormone während des Menstruationszyklus in der Mitte des Zyklus. Auf diese Weise unterdrückt es zu diesem Zeitpunkt den Anstieg des Östrogen- und Progesteronspiegels und verhindert den Eisprung.

Wirkmechanismus bei Endometriosebearbeiten

Da Danazol die Östrogenproduktion und -spiegel reduziert, hat es funktionelle antiöstrogene Eigenschaften. Die Kombination seiner antiöstrogenen, androgenen und gestagenen oder antiprogestogenen Wirkungen verursacht eine Atrophie des Endometriums, die die Symptome der Endometriose lindert.

Wirkungen bei Männern

Bei Männern wurde festgestellt, dass Danazol die Gonadotropinsekretion hemmt und den Testosteronspiegel deutlich senkt, wahrscheinlich aufgrund seiner Wirkung als Steroidogenesehemmer und Antigonadotropin. Selbst bei der höchsten untersuchten Dosierung (800 mg / Tag) blieb die Spermatogenese jedoch unberührt.

Pharmakokinetikbearbeiten

Die Bioverfügbarkeit von Danazol ist gering. Darüber hinaus nehmen die zirkulierenden Danazolspiegel mit steigenden Dosen nicht proportional zu, was auf eine Sättigung der Bioverfügbarkeit hinweist. Bei Einzeldosis-Verabreichung wurde festgestellt, dass eine 4-fache Erhöhung der Dosierung von Danazol die Spitzenspiegel nur um das 1,3- und 2,2-fache und die Fläche unter der Kurve um das 1,6- und 2,5-fache im nüchternen bzw. gefütterten Zustand erhöhte. Ähnliche Befunde wurden bei chronischer Verabreichung beobachtet. Es wurde festgestellt, dass die Einnahme von Danazol mit der Nahrung (> 30 Gramm Fett) die Bioverfügbarkeit und die Spitzenwerte von Danazol bei Einzeldosis um das 3- bis 4-fache und bei chronischer Verabreichung um das 2- bis 2,5-fache erhöht. Nach Verabreichung von Danazol treten Spitzenkonzentrationen nach 2 bis 8 Stunden auf, mit einem Median von 4 Stunden. Steady-State-Spiegel von Danazol werden nach 6 Tagen zweimal täglicher Verabreichung erreicht. Danazol ist lipophil und kann sich in Zellmembranen verteilen, was darauf hindeutet, dass es sich wahrscheinlich tief in Gewebekompartimente verteilt. Das Verteilungsvolumen von Danazol beträgt 3,4 L. Es ist bekannt, dass Danazol an Albumin, SHBG und CBG gebundenes Plasmaprotein ist.

Danazol wird in der Leber durch Enzyme wie CYP3A4 metabolisiert. Seine Eliminationshalbwertszeit war in allen Studien unterschiedlich, betrug jedoch 3 bis 10 Stunden nach einer Einzeldosis und 24 bis 26 Stunden bei wiederholter Verabreichung. Die Hauptmetaboliten von Danazol sind 2-Hydroxymethylethisteron (auch bekannt als 2-Hydroxymethyldanazol; gebildet durch CYP3A4 und beschrieben als inaktiv) und Ethisteron (ein Gestagen und Androgen) und andere, kleinere Metaboliten umfassen δ2-Hydroxymethylethisteron, 6β-Hydroxy-2-Hydroxymethylethisteron und δ1-6β-Hydroxy-2-Hydroxymethylethisteron. Es wurden mindestens 10 verschiedene Metaboliten identifiziert. Danazol wird im Urin und im Stuhl ausgeschieden, wobei die beiden primären Metaboliten im Urin 2-Hydroxymethylethisteron und Ethisteron sind.