Das Serotonin-Transporter-Gen und Depression

Warum manche Menschen eine Major Depression entwickeln und andere nicht, ist ein komplexer und nicht gut verstandener Prozess. Mehrere Faktoren wurden diskutiert, um zur Depression beizutragen, darunter:

Genetische Variation: Personen, die eine oder zwei Kopien eines spezifischen Risikoallels auf einem oder mehreren „Depressionsgenen“ tragen, haben ein höheres Risiko, eine Depression zu entwickeln.

Umwelteinflüsse: Negative Lebensereignisse wie Trauma, Fahrlässigkeit oder Missbrauch erhöhen das Risiko, an Depressionen zu erkranken.

Gene-by-Environment-Interaktionen: Negative Lebensereignisse führen nur bei Personen mit einer bestimmten genetischen Ausstattung, die sie risikoanfällig für Depressionen macht, zu Depressionen.

Das am häufigsten mit Depressionen assoziierte Gen ist das Serotonin-Transporter-Gen SLC6A4 (Bleys et al., 2018). Serotonin ist ein Neurotransmitter, der mehrere physiologische Prozesse und kognitive Gehirnfunktionen beeinflusst, darunter Stimmung und Emotionen, weshalb es mit Stimmungsstörungen wie Depressionen in Verbindung gebracht wurde. In der Tat wurden niedrige Serotoninspiegel mit depressiver Stimmung in Verbindung gebracht (Jenkins et al., 2016) und selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) sind die am häufigsten verschriebenen Antidepressiva. SSRIs blockieren die Wiederaufnahme von Serotonin während der zellulären Kommunikation im Gehirn, machen mehr Serotonin verfügbar und helfen so theoretisch, Depressionen zu reduzieren.

In diesem Sinne machte die Idee, dass das Serotonin-Transporter-Gen das Depressionsrisiko oder den Schweregrad beeinflussen könnte, intuitiv Sinn. Insbesondere konzentrierten sich viele Wissenschaftler auf den sogenannten 5-HTTLPR-Polymorphismus in der Promotorregion des Serotonin-Transporter-Gens, um die Auswirkungen dieses Gens auf Depressionen zu untersuchen. Genetischer Polymorphismus bedeutet, dass an einer bestimmten Stelle im Genom verschiedene Menschen leichte Variationen in ihrer DNA haben könnten, die beeinflussen könnten, wie gut das Protein, das das Gen produziert, seine Arbeit machen könnte. Im Falle des 5-HTTLPR-Polymorphismus gibt es ein kurzes Allel (s) und ein langes Allel (l). Bereits in den 1990er Jahren zeigten Forscher, dass Menschen mit zwei oder einem kurzen Allel eine höhere Chance haben, eine Depression zu entwickeln als Menschen mit zwei langen Allelen, da das kurze Allel zu einer reduzierten Expression des Serotonintransporters führt (Collier et al., 1996).

Diese erste Studie weckte Interesse am 5-HTTLPR-Polymorphismus, aber nicht alle empirischen Arbeiten konnten eine klare Assoziation finden. Im Jahr 2003 löste ein überraschender Befund diese Kontroverse scheinbar. In einer viel zitierten Studie konnten Caspi und Kollegen zeigen, dass die Auswirkungen des 5-HTTLPR-Polymorphismus-Genotyps auf Depressionen durch eine sogenannte Gen-by-Environment-Interaktion moderiert wurden (Caspi et al., 2003). Dies bedeutet, dass der Genotyp nur dann eine Wirkung hätte, wenn Individuen auch bestimmten Umweltbedingungen ausgesetzt wären. Insbesondere fanden die Wissenschaftler heraus, dass Individuen je nach 5-HTTLPR-Genotyp unterschiedlich auf sehr stressige Lebensereignisse reagierten. Menschen mit mindestens einem kurzen Allel auf dem 5-HTTLPR-Polymorphismus entwickelten mehr depressive Symptome, wenn sie ein sehr stressiges Lebensereignis erlebten als Menschen mit zwei langen Allelen. Ohne ein stressiges Lebensereignis hatte der Genotyp jedoch keinen Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit, eine Depression zu entwickeln.

Diese Studie erhöhte das Interesse am 5-HTTLPR-Polymorphismus und seiner Beziehung zur Depression weiter und führte zu weiteren Studien zu diesem Thema. Ein Problem vieler dieser Studien war jedoch, dass ihre Stichprobengrößen für genetische Studien vergleichsweise klein waren, was möglicherweise zu fehlerhaften Ergebnissen und übertriebenen Effekten führte.

Vor fast einem Jahrzehnt haben Risch und Mitarbeiter (Risch et al., 2009) führte eine sogenannte Meta-Analyse durch, eine statistische Integration empirischer Studien. Sie analysierten 14 Studien zum 5-HTTLPR-Polymorphismus und seiner Beziehung zur Depression und ob diese Beziehung durch stressige Lebensereignisse beeinflusst wurde, wie von Caspi et al. (2003). Ihr Ergebnis war klar: Während stressigere Lebensereignisse zu einem höheren Depressionsrisiko führten, gab es keinen Effekt des 5-HTTLPR-Genotyps auf Depressionen und keinen Gen-für-Umwelt-Interaktionseffekt zwischen Genotyp und stressigen Lebensereignissen.

Trotz dieses Befundes wurden seit 2009 Hunderte von Studien zum 5-HTTLPR-Polymorphismus und zur Depression veröffentlicht (die wissenschaftliche Suchmaschine PubMed listet Anfang Mai 2019 mehr als 800 Treffer für den Suchbegriff „5-HTTLPR-Depression“ auf). Eine neue Studie, die kürzlich von Richard Border und Kollegen im American Journal of Psychiatry veröffentlicht wurde (Border et al., 2019) zielte darauf ab, die Kontroverse darüber zu lösen, ob der 5-HTTLPR-Genotyp die Depression beeinflusst oder nicht und ob zwischen diesem Genotyp und stressigen Lebensereignissen ein für alle Mal eine Gen-für-Umwelt-Interaktion besteht. Um die statistischen Probleme früherer Studien zu vermeiden, erhielten sie Daten aus mehreren großen genetischen Datensätzen, die den Forschern zur Verfügung standen, was zu einer Stichprobengröße von mehreren hunderttausend Individuen führte. Die Ergebnisse der Analyse waren ebenfalls klar: Es gab keine statistischen Hinweise auf eine Beziehung zwischen dem 5-HTTLPR-Polymorphismus und Depressionen, und es gab auch keine Hinweise darauf, dass traumatische Lebensereignisse oder ungünstige sozioökonomische Bedingungen eine Gen-für-Umwelt-Interaktion mit diesem Genotyp zeigen könnten.

Dies bedeutet natürlich nicht, dass es keine Beziehung zwischen Serotonin und Depression gibt (es gibt eindeutig, wie der Behandlungserfolg von SSRIs zeigt), aber es unterstützt eine aufkommende Einsicht in die Psychiatrie weiter.: Psychische Erkrankungen sind ein hochkomplexer Prozess, der wahrscheinlich durch eine Vielzahl genetischer und nicht genetischer Effekte beeinflusst wird. Daher ist es unwahrscheinlich, dass einzelne genetische Variationen wie der 5-HTTLPR-Polymorphismus einen großen Einfluss darauf haben, ob eine Person eine Depression oder eine andere Form von psychischen Erkrankungen entwickelt oder nicht. Zukünftige psychiatrische genetische Studien müssen dieser Komplexität Rechnung tragen, indem sie genetische Variationen über das gesamte Genom und Epigenom analysieren und mit psychischen Erkrankungen in Verbindung bringen (Meier & Deckert, 2019).

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