G6PD-Mangel wird durch eine Veränderung (Mutation) im G6PD-Gen verursacht. Gene liefern Anweisungen für die Schaffung von Proteinen, die eine entscheidende Rolle in vielen Funktionen des Körpers spielen. Wenn eine Mutation eines Gens auftritt, kann das Proteinprodukt fehlerhaft, ineffizient oder nicht vorhanden sein. Abhängig von den Funktionen des jeweiligen Proteins kann dies viele Organsysteme des Körpers beeinflussen. Bei Menschen mit G6PD-Mangel reicht die Genmutation und der daraus resultierende Enzymmangel nicht aus, um Symptome zu verursachen. Die Entwicklung von Symptomen erfordert die spezifische Interaktion einer Veränderung des G6PD-Gens in Kombination mit einem spezifischen Umweltfaktor.
Das G6PD-Gen enthält Anweisungen zur Erzeugung (Kodierung) eines Enzyms, das als Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase bekannt ist. Als Teil einer chemischen Reaktion bewirkt (katalysiert) dieses Enzym das Coenzym NADPH, das die Zellen vor oxidativen Schäden schützt. Eine Mutation im G6PD-Gen führt zu einem niedrigen Gehalt an funktioneller Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase, was wiederum zu einem niedrigen NADPH-Gehalt und einem Abbau eines Antioxidans namens Glutathion führt, das notwendig ist, um das Hämoglobin der Zelle und ihre Zellwand (rote Zellmembran) vor hochreaktiven Sauerstoffradikalen (oxidativer Stress) zu schützen. Normalerweise ist die Menge an NADPH, obwohl reduziert, für die Gesundheit eines roten Blutkörperchen ausreichend. Diese Verringerung des NADPH macht rote Blutkörperchen jedoch anfälliger für die Zerstörung durch oxidativen Stress als andere Zellen, was zu einem vorzeitigen Abbau führt, wenn auslösende Faktoren vorliegen. G6PD ist ein Hausputzenzym, das in allen Zellen des Körpers exprimiert wird. Der Körper kann jedoch die Auswirkungen eines G6PD-Mangels in anderen Zellen als den roten Blutkörperchen ausgleichen.
Mehr als 400 verschiedene Mutationen wurden bei Personen mit G6PD-Mangel gefunden. Mutationen, mit Ausnahme der G6PD-A-Mutation, sind mit mehr oder weniger Enzymmangel verbunden, jedoch niemals mit vollständigem Enzymmangel, der nicht mit dem Leben vereinbar ist. Die Störung wurde basierend auf dem Grad des Mangels und den damit verbundenen klinischen Symptomen in Varianten eingeteilt.
In vielen Fällen tritt eine Mutation als neue (sporadische oder de novo) Mutation auf, was bedeutet, dass in diesen Fällen die Genmutation zum Zeitpunkt der Bildung der Eizelle oder des Spermas nur für dieses Kind aufgetreten ist und kein anderes Familienmitglied die Mutation hat. In Fällen mit einer Familienanamnese wird die G6PD-Genmutation X-chromosomal vererbt.
X-chromosomale Störungen sind Zustände, die durch ein abnormales Gen auf dem X-Chromosom verursacht werden. Chromosomen, die im Kern menschlicher Zellen vorhanden sind, tragen die genetische Information für jedes Individuum. Menschliche Körperzellen haben normalerweise 46 Chromosomen. Paare menschlicher Chromosomen sind von 1 bis 22 nummeriert und die Geschlechtschromosomen werden als X und Y bezeichnet. Jedes Chromosom hat einen kurzen Arm mit der Bezeichnung „p“ und einen langen Arm mit der Bezeichnung „q“. Chromosomen sind weiter in viele Banden unterteilt, die nummeriert sind. Das G6PD-Gen befindet sich auf dem langen Arm (q) des X-Chromosoms (Xq28).
X-chromosomale Störungen betreffen Männer und Frauen unterschiedlich. Ein Mann hat ein X-Chromosom und wenn er ein X-Chromosom erbt, das ein Krankheitsgen enthält, wird er die Krankheit entwickeln. Männer mit X-chromosomalen Störungen geben das Krankheitsgen an alle ihre Töchter weiter, die Träger sind, wenn das andere X-Chromosom ihrer Mutter normal ist. Ein Mann kann kein X-Chromosom an seine Söhne weitergeben, da Männer immer ihr Y-Chromosom anstelle ihres X-Chromosoms an männliche Nachkommen weitergeben.
Frauen haben zwei X-Chromosomen. Ob Frauen mit einer Mutation des G6PD-Gens einen Glucose-6-Phosphat-Mangel entwickeln, hängt von einem normalen Prozess ab, der als zufällige X-Chromosomeninaktivierung bekannt ist. Da Frauen zwei X-Chromosomen haben, können bestimmte Krankheitsmerkmale auf dem X-Chromosom wie ein mutiertes Gen durch das normale Gen auf dem anderen X-Chromosom „maskiert“ werden. Dies wird als zufällige X-Chromosomeninaktivierung bezeichnet. Grundsätzlich ist in jeder Zelle des Körpers ein X-Chromosom aktiv und eines wird ausgeschaltet oder „zum Schweigen gebracht“.“ Dies geschieht zufällig und geschieht im Allgemeinen als 50-50 Split. In einigen Fällen können Frauen jedoch eine günstige X-Inaktivierung aufweisen, bei der das betroffene X-Chromosom in den meisten Zellen zum Schweigen gebracht wird. In solchen Fällen können sie eine ausreichende G6PD-Enzymaktivität aufweisen, um die Entwicklung von Symptomen auch in Gegenwart von auslösenden Faktoren zu vermeiden. In anderen Fällen können Frauen eine ungünstige X-Inaktivierung aufweisen, bei der das nicht betroffene X-Chromosom in den meisten Zellen zum Schweigen gebracht wird. In solchen Fällen ähneln die betroffenen Frauen den betroffenen Männern und können Symptome (z. B. Hämolyse) entwickeln, die mit einem G6PD-Mangel verbunden sind, wenn auslösende Faktoren vorliegen.
Töchter weiblicher Träger einer X-chromosomalen Störung haben eine 50% ige Chance, selbst Träger zu sein, während Jungen eine 50% ige Chance haben, betroffen zu sein.
Einige Frauen, die als Homozygoten bekannt sind, haben eine Mutation im G6PD-Gen auf beiden X-Chromosomen und können Symptome in Gegenwart von auslösenden Faktoren entwickeln, abhängig von der spezifischen Mutation. Homozygote Weibchen sind extrem selten.
Wie bereits erwähnt, können verschiedene Umweltfaktoren bei Personen mit GP6D-Mangel eine Episode einer akuten hämolytischen Anämie auslösen. Zu diesen Faktoren gehören bestimmte Medikamente, der Verzehr von Fava-Bohnen sowie bestimmte bakterielle und virale Infektionen.
Hämolytische Anämie-Episoden können aus der Exposition gegenüber bestimmten Medikamenten resultieren. Unter den vielen, die als Erreger zitiert wurden, sind: acetanilid, cotrimoxazole, dapsone, doxorubicin, furazolidone, methylene blue, moxifloxacin, nalidixic acid, naphthalene, niridazole, nitrofuratoin, norfloxacin, pamaquine, pentaquine, phenazopyridine, phenylhydrazine, primaquine, rasburicase, sulfacetamide, sulfanilamide, sulfapyridine, thiazolesulfone, toluidine blue, and trinitrotoluene. The exact degree of susceptibility to a drug varies from one person to another. Other drugs have been suggested as best avoided by individuals with G6PD deficiency; es ist jedoch unklar, welche zusätzlichen Medikamente ein spezifisches Risiko für eine hämolytische Anämie-Episode bergen.
Ein besonders bemerkenswertes Medikament ist Primaquin, ein Malariamedikament, das als einziges Medikament ruhende Formen (Hypnozoiten) des Malaria verursachenden Parasiten Plasmodium vivax ausrotten kann. Dies ist wichtig, um ein endogenes („von innen“) Wiederauftreten von Malaria zu verhindern (im Gegensatz zu einer erneuten Infektion durch Malaria). Aufgrund seiner Bedeutung bei der Behandlung von Malaria ist Primaquin wahrscheinlich das Medikament, das die meisten Fälle von akuter hämolytischer Anämie bei Menschen mit G6PD-Mangel verursacht hat. Die Weltgesundheitsorganisation hat Empfehlungen entwickelt, um einen Rückfall von P. vivax zu verhindern. Primaquin wird bei Bedarf an Personen verabreicht, die G6PD normal getestet haben, und nicht (oder nur unter ärztlicher Aufsicht) an Personen, die G6PD-Mangel getestet haben. Weitere Informationen hierzu finden Sie hier:
http://www.who.int/malaria/mpac/mpac_sep13_erg_g6pd_testing.pdf
Die geografische Verteilung des G6PD-Mangels korreliert stark mit der Verteilung von Malaria. Dies hat Forscher dazu veranlasst zu spekulieren, dass die G6PD-Genmutation in diesen Regionen Schutz vor Malaria bietet. Es gibt zusätzliche Beweise, die diese Theorie zu bestätigen scheinen, und mehrere Studien haben gezeigt, dass ein G6PD-Mangel vor Malaria schützt, insbesondere vor schwerer Malaria. Die spezifische Art und Weise, wie ein G6PD-Mangel vor Malaria schützt, ist nicht vollständig verstanden. Es ist möglich, dass diese schützende Eigenschaft mit der Unfähigkeit von Malaria zusammenhängt, in G6PD-defizienten Zellen effizient zu wachsen.
Akute hämolytische Anämie bei Menschen mit G6PD-Mangel kann sich nach dem Verzehr von Fava-Bohnen entwickeln. Das nennt man Favismus. Es wurde einmal angenommen, dass Favismus eine allergische Reaktion war und dass der Zustand durch Einatmen von Pollen auftreten könnte. Forscher haben jedoch die Chemikalien, bekannt als Vicin und Convicin, identifiziert, die in Fava-Bohnen gefunden werden und akute hämolytische Anämie-Episoden bei G6PD-defizienten Menschen auslösen. Diese Chemikalien kommen in hohen Konzentrationen in Fava-Bohnen vor, aber nicht in anderen Bohnensorten. Die meisten Menschen mit G6PD-Mangel entwickeln nach dem Verzehr von Fava-Bohnen keine Symptome, und Personen, die Symptome entwickeln, tun dies nicht immer. Dies deutet darauf hin, dass zusätzliche Faktoren wie Mutationen in anderen Genen (z. B. Modifikatorgene) notwendig sein können, um Favismus zu entwickeln.
Episoden einer akuten hämolytischen Anämie können bei einigen betroffenen Personen auch zu Infektionskrankheiten führen. Es muss darauf geachtet werden, welche Medikamente eine akute hämolytische Anämie bei Menschen mit G6PD-Mangel verursachen können, bevor sie dem Patienten verabreicht werden. In der medizinischen Literatur gibt es diesbezüglich jedoch erhebliche Verwirrung. Einige Medikamente gelten als gefährlich, weil sie G6PD-defizienten Personen verabreicht wurden, deren Symptome durch die bereits bestehende Infektion verursacht wurden, aber der Droge falsch zugeschrieben wurden.
Wie in der medizinischen Literatur beschrieben, haben einige G6PD-defiziente Personen ein höheres Risiko einer weit verbreiteten Infektion des Blutes (Sepsis) nach schwerem Trauma.