Dermale Route

Im Gegensatz zu den dünnen Membranen der Atemalveolen und der Magen-Darm-Zotten ist die Haut ein komplexes, mehrschichtiges Gewebe. Es ist für die meisten Ionen und wässrigen Lösungen relativ undurchlässig und dient als Barriere für die meisten Xenobiotika.

Wussten Sie schon?

Dimethylsulfoxid (DMSO) wurde in der Forschung, in der Human- und Veterinärmedizin sowie als Lösungsmittel verwendet. Nach dem Auftragen auf die Haut können manche Menschen schnell einen Knoblauchgeschmack feststellen, da das DMSO absorbiert wird und in den Körper gelangt. DMSO erhöht auch die Absorptionsrate einiger anderer Verbindungen durch die Haut.

Für die transdermale Wirkstoffabgabe (TDD) ist die Barriereeigenschaft der Haut, insbesondere des Stratum corneum (SC), die große Herausforderung. Es wurden verschiedene Methoden entwickelt, um die Penetration von Arzneimitteln durch die Haut zu verbessern, wobei der beliebteste Ansatz die Verwendung von Penetrationsverstärkern (PES) ist, einschließlich natürlicher Terpene. Terpene, eine große und vielfältige Klasse organischer Verbindungen, die von einer Vielzahl von Pflanzen produziert werden, sind eine sehr sichere und wirksame Klasse von PEs. Limonen ist ein Beispiel für ein Terpen, das als Penetrationsverstärker verwendet wird. Der Hauptmechanismus für die penetrationsfördernde Wirkung von Terpenen ist die Wechselwirkung mit anderen interzellulären Lipiden. Der Schlüsselfaktor, der die Verbesserung beeinflusst, ist die Lipophilie der Terpene und der Arzneimittelmoleküle.

Eintrag von Giftstoffen über die Haut

Einige bemerkenswerte Giftstoffe können nach Hautkontamination in den Körper gelangen. Beispielsweise:

• Bestimmte häufig verwendete Organophosphat-Pestizide haben Landarbeiter nach dermaler Exposition vergiftet.
• Der neurologische Kampfstoff Sarin dringt leicht durch die Haut und kann bei exponierten Personen schnell zum Tod führen.
• Mehrere industrielle Lösungsmittel können durch Eindringen in die Haut systemische Toxizität verursachen. Zum Beispiel:
  • Tetrachlorkohlenstoff gelangt in die Haut und verursacht Leberschäden.
  • Hexan kann die Haut passieren und Nervenschäden verursachen.

Die Haut besteht aus drei Hauptschichten von Zellen, wie in Abbildung dargestellt 1:

1. Epidermis
2. Dermis
3. Unterhautgewebe

Abbildung 1. Schichten der Haut
(Bildquelle: Nach iStock-Fotos, ©)

Epidermis und Stratum Corneum

Die Epidermis (und insbesondere das Stratum corneum) ist die einzige Schicht, die für die Regulierung des Eindringens einer Hautverunreinigung wichtig ist. Es besteht aus einer äußeren schicht von zellen, verpackt mit keratin, bekannt als die stratum corneum schicht. Das Stratum corneum ist frei von Blutgefäßen. Die Zellwände der keratinisierten Zellen sind aufgrund des Vorhandenseins des Keratins, das chemisch beständig und ein undurchdringliches Material ist, anscheinend doppelt so dick. Die Blutgefäße sind in der Regel etwa 100 µm von der Hautoberfläche entfernt. Um in ein Blutgefäß einzudringen, muss ein Wirkstoff mehrere Zellschichten passieren, die im Allgemeinen gegen das Eindringen von Chemikalien resistent sind.

Einflussfaktoren auf die Penetration des Stratum Corneum

Dicke

Die Dicke des Stratum corneum variiert stark mit den Regionen des Körpers. Das Stratum corneum der Handflächen und Fußsohlen ist sehr dick (400-600 µM), während das der Arme, des Rückens, der Beine und des Bauches viel dünner ist (8-15 µM). Das Stratum corneum der Achsel- (Achsel-) und Leisten- (Leisten-) Regionen ist am dünnsten, wobei der Hodensack besonders dünn ist. Wie erwartet, bezieht sich die Fähigkeit von Giftstoffen, dieses Stratum corneum zu durchdringen, umgekehrt auf die Dicke der Epidermis.

Schaden

Jeder Prozess, der das Stratum corneum entfernt oder schädigt, kann die Penetration eines Xenobiotikums verbessern. Abrieb, Kratzer oder Schnitte an der Haut machen sie durchdringbarer. Einige Säuren, Laugen und Ätzmittel können das Stratum corneum verletzen und es den Wirkstoffen erleichtern, in diese Schicht einzudringen. Die häufigsten Hauterkrankungen, die die dermale Absorption verbessern, sind Hautverbrennungen und Dermatitis.

Passive Diffusion

Giftstoffe bewegen sich durch passive Diffusion über das Stratum corneum. Es sind keine aktiven Transportmechanismen bekannt, die innerhalb der Epidermis funktionieren. Polare und unpolare Giftstoffe diffundieren durch verschiedene Mechanismen durch das Stratum corneum:

• Polare Verbindungen, die wasserlöslich sind, scheinen durch die äußere Oberfläche der hydratisierten keratinisierten Schicht zu diffundieren.
• Unpolare Verbindungen, die lipidlöslich sind, lösen sich in dem Lipidmaterial zwischen den Keratinfilamenten auf und diffundieren durch dieses hindurch.

Wasser

Wasser spielt eine wichtige Rolle bei der dermalen Absorption. Normalerweise ist das Stratum corneum teilweise hydratisiert (etwa 7 Gew.-%). Penetration von polaren Substanzen ist etwa 10 mal effektiver als wenn die Haut vollständig trocken ist. Zusätzliche Hydratation auf der Hautoberfläche erhöht die Penetration um das 3-5-fache, was die Fähigkeit einer polaren Verbindung, in die Epidermis einzudringen, weiter erhöht.

Spezies

Die Hautpenetration kann je nach Spezies variieren, was die Auswahl der für Sicherheitstests verwendeten Spezies beeinflussen kann. Das Eindringen von Chemikalien durch die Haut von Affen, Schweinen und Meerschweinchen ähnelt häufig dem von Menschen. Die Haut der Ratte und des Kaninchens ist im Allgemeinen durchlässiger, während die Haut der Katze im Allgemeinen weniger durchlässig ist. Aus praktischen Gründen und um eine angemessene Sicherheit zu gewährleisten, wurden Ratten und Kaninchen für Sicherheitstests auf dermale Toxizität verwendet.

Andere Stellen der dermalen Absorption

Zusätzlich zum Stratum corneum können kleine Mengen von Chemikalien durch die Schweißdrüsen, Talgdrüsen und Haarfollikel absorbiert werden. Da diese Strukturen jedoch nur einen sehr kleinen Prozentsatz der Gesamtoberfläche der Haut ausmachen, werden sie normalerweise nicht als wichtige Mitwirkende an der dermalen Absorption angesehen.

Dermis und Unterhautgewebe

Sobald eine Substanz das Stratum corneum durchdringt, dringt sie in die unteren Schichten der Epidermis, der Dermis und des Unterhautgewebes ein. Diese Schichten sind weit weniger beständig gegen weitere Diffusion. Sie enthalten ein poröses, nichtselektives wässriges Diffusionsmedium, das durch einfache Diffusion durchdrungen werden kann. Die meisten Giftstoffe, die das Stratum corneum passiert haben, können sich nun leicht durch den Rest der Haut bewegen und über die große Anzahl venöser und lymphatischer Kapillaren in der Dermis in das Kreislaufsystem gelangen.

Halbflüchtige organische Verbindungen (SVOCs)

Exposition gegenüber halbflüchtigen organischen Verbindungen (SVOCs) über den dermalen Weg kann auftreten. Es wurde geschätzt, dass die Menge an SVOCs, die über die Luft-Haut-Aufnahme absorbiert wird, vergleichbar oder größer ist als die Menge, die durch Inhalation für viele SVOCs in Innenräumen aufgenommen wird, einschließlich:

• Butyliertes Hydroxytoluol (BHT)
• Chlordan
• Chlorpyrifos
• Diethylphthalat
• Nikotin (in freier Form)
• Andere Chemikalien

Der Einfluss von Partikeln und Staub auf die dermale Exposition, die Rolle von Kleidung und Bettzeug als Transportvektoren und die potenzielle Bedeutung von Haarfollikeln als Transportshunts durch die Epidermis sind Forschungsinteressen.

Die Exposition des Menschen gegenüber SVOCs in Innenräumen über den dermalen Weg wurde oft unterschätzt und bei Expositionsbewertungen nicht berücksichtigt. Expositionswissenschaftler, Risikobeurteiler und Beamte des öffentlichen Gesundheitswesens sind sich jedoch zunehmend der gesundheitlichen Auswirkungen der dermalen Exposition bewusst und daran interessiert. Darüber hinaus versuchen Experten zu verstehen, wie die gesundheitlichen Folgen je nach Expositionsweg variieren können. Zum Beispiel trifft ein SVOC, das durch die Haut in das Blut gelangt, nicht auf die gleichen Entgiftungswege, auf die es stoßen würde, wenn es von Magen, Darm und Leber aufgenommen und verarbeitet wird, bevor es in das Blut gelangt.

Abbildung 2. Beispiele für SVOCs aus Konsumgütern
(Bildquelle: Angepasst von iStock Fotos, ©)