1985 arbeitete Thompson als Discjockey, als er Phelps vorstellte, dessen Hintergrund in der Improvisationskomödie lag. Ihr erster gemeinsamer On-Air-Auftritt war 1986 auf WAPI-FM (I-95) in Birmingham, Alabama, wo die erste Inkarnation der Mark & Brian Show begann.
Charlie West wurde im Mai 1987 als Programmdirektor für KLOS eingestellt. Er hatte den Ruf, Talente für Morgenshows zu fördern, und arbeitete mit Jeanne Tripplehorn alias „Jeannie Summers“ im KMOD Radio in Tulsa, OK, bevor sie jemals ins Kino kam. Eines Tages kam West in das Büro von Musikdirektorin Stephanie Mondello, setzte sich hin und sagte: „Ich habe mir diese Audition-Tapes angehört und da sind diese beiden Jungs, Mark und Brian.“ Er spielte Mondello das Vorsprechen Band. Dann sagte er: „Es gibt etwas an diesen Jungs, mit denen ich arbeiten kann.“ West und KLOS GM, Bill Sommers flog nach Birmingham Mark und Brian zu treffen. Bald darauf führte ein Angebot, nach Westen zu ziehen und den Morgenplatz in KLOS zu übernehmen, zur Premiere der Mark & Brian Show in Los Angeles am 8. September 1987.
Die Mark & Brian Show beinhaltete Sketche und jährliche Veranstaltungen (darunter ein Golfturnier und ein Weihnachts-All-Star-Rockkonzert). Zu den beliebten Skizzen gehörten „The Red Carpet Minute with Edward Gordon“, „Miniature Theatre“ und andere auf Prominenten basierende Skizzen. Sie waren # 1 in Los Angeles bis 1992, als Howard Sterns syndizierte Show nach Los Angeles kam und den # 1-Platz in den Arbitron-Ratings übernahm.
1995 überzeugte Mark & Brian Frank Jordan, Bürgermeister von San Francisco, Kalifornien, während einer Live-Radiosendung kurz vor dem Wahltag völlig nackt mit ihnen zu duschen.
Im Jahr 2006 führten sie ihre Version des Reality-TV—basierten Wettbewerbs „Two Strangers and a Wedding“ durch, bei dem alleinstehende Frauen als Braut vorgesprochen und dann aus fünf männlichen Finalisten ausgewählt wurden, um zu heiraten – ohne sich jemals vor der Hochzeit zu treffen. Im Jahr 2007 wurde das Konzept in „Drei Fremde und eine Hochzeit“ geändert, in der die Braut zwei der fünf männlichen Finalisten auswählte, um zur Hochzeit zu kommen. Beim Treffen mit der Braut bei der Hochzeit, Die Bräutigame hatten die Möglichkeit, der Braut einen Vorschlag zu machen, Wer konnte dann entweder einen Vorschlag annehmen oder beide ablehnen. Jede der daraus resultierenden Ehen war kurz und endete geschieden.
Am 13.Juni 2012 gab Thompson bekannt, dass er sich nach 25 Jahren am Ende seines Vertrages vom Radio zurückziehen und mit seiner Frau nach Charlotte, North Carolina, ziehen würde. Sein letzter Tag in KLOS war der 17.August 2012. Während Thompsons Abschiedsshow kündigte Phelps an, dass auch er KLOS verlassen würde, was die Mark & Brian Show zu einem Ende bringen würde.
Ehemalige Produzenten sind Frank Murphy (aka „Mr. Owl“), Nicole Sandler, Johnny Vega und Rosemary Jimenez. Ihr letzter Produzent war Ted Lekas.