Die Wissenschaft der Narkolepsie

Neuere Forschungen haben gezeigt, dass Narkolepsie mit Kataplexie durch einen Mangel an Hypocretinen verursacht wird, Schlüsselchemikalien im Gehirn, die helfen, die Wachsamkeit aufrechtzuerhalten und zu verhindern, dass der REM-Schlaf zu den falschen Zeiten auftritt.

Hypocretine sind Neurotransmitter, Chemikalien, die Signale von einem Neuron zu einem Zielneuron übertragen. Hypocretine werden nur von einer kleinen Gruppe von Neuronen im Hypothalamus produziert, einer Gehirnregion, die sich ungefähr hinter den Augen und zwischen den Ohren befindet. Von den Milliarden Neuronen im Gehirn produzieren nur etwa 100.000 bis 200.000 Hypocretine. Hypocretine werden im Wachzustand aus diesen Neuronen freigesetzt und binden an spezifische Hypocretinrezeptoren an Zielneuronen, was die Aktivität dieser Neuronen erhöht.

Hypocretine wurden erstmals 1998 entdeckt, als zwei Forschungsgruppen sie unabhängig voneinander im Gehirn identifizierten. 1, 2 Eine Gruppe nannte sie Hypocretin-1 und -2 und die andere Gruppe nannte sie Orexin-A und -B. (Diese Website verwendet den Begriff „Hypocretine“, da dieser Name von Klinikern bevorzugt wird.)

Hypocretine und Gehirnfunktion
Bei Personen ohne Narkolepsie, deren Schlaf gut reguliert ist, werden Hypocretine im Wachzustand freigesetzt und erhöhen die Aktivität in Zielneuronen, die den Wachzustand fördern und den REM-Schlaf (Rapid Eye Movement) unterdrücken. Bei Menschen mit Narkolepsie mit Kataplexie sterben die meisten Hypocretin produzierenden Neuronen ab. Der daraus resultierende Mangel an Hypocretinen führt zu anhaltender Schläfrigkeit und schlechter Kontrolle des REM-Schlafes. Tatsächlich kann der REM-Schlaf so schlecht reguliert werden, dass sich die Lähmung oder das Träumen, die normalerweise nur im REM-Schlaf auftreten, mit dem Wachzustand vermischen und Kataplexie und traumhafte Halluzinationen verursachen können.

Obwohl viel über Narkolepsie mit Kataplexie gelernt wurde, ist wesentlich weniger über die Ursache von Narkolepsie ohne Kataplexie bekannt. Höchstwahrscheinlich wird es durch eine weniger schwere Verletzung der Hypocretin-Neuronen verursacht, was zu immer weniger schweren Symptomen führt. (Siehe Key Discoveries unten für mehr über einige der Studien, die Licht auf die Rolle von Hypocretinen bei Narkolepsie geworfen haben.)

Wie sich der Hypocretinverlust auf das Gehirn auswirkt
Neben der Aufdeckung der normalen Rolle von Hypocretinneuronen im Gehirn hat die Forschung viele Erkenntnisse darüber geliefert, wie ein Verlust der Hypocretinsignalisierung Schläfrigkeit und Kataplexie verursacht.

Viele Forscher theoretisieren, dass die Schläfrigkeit der Narkolepsie eine Folge der „Instabilität des Schlafzustands“ ist, ein Zustand, in dem die Schwellen zwischen Wachzustand und Schlaf leicht überschritten werden, was sowohl zu fragmentiertem Wachzustand während des Tages als auch zu fragmentiertem Schlaf in der Nacht führt.

Während des normalen Wachzustands senden Hypocretin-Neuronen Signale, die eine lang anhaltende Zunahme der Aktivität vieler anderer Neuronen hervorrufen, die für die Aufrechterhaltung von Wachsamkeit und Wachheit unerlässlich sind. Zu diesen Neuronen gehören diejenigen, die wichtige Neurotransmitter wie Noradrenalin, Serotonin und Dopamin produzieren. Bei Narkolepsie kann der Verlust von Hypocretinen zu einer verminderten oder inkonsistenten Aktivität in diesen Zielneuronen führen. Infolgedessen können Menschen mit Narkolepsie manchmal völlig wachsam sein, haben aber große Schwierigkeiten, diese Wachsamkeit für lange Zeiträume aufrechtzuerhalten.

Kataplexie und Schlaflähmung sind ungewöhnliche Zustände, in denen die Gehirnkreisläufe, die während des REM-Schlafes Lähmungen hervorrufen, im Wachzustand aktiv werden. Während des REM-Schlafes sind die meisten Muskeln durch Schaltkreise im unteren Hirnstamm und im Rückenmark gelähmt. Diese Lähmungskreisläufe werden normalerweise durch Noradrenalin und Serotonin im Wachzustand blockiert. Mit dem Verlust von Hypocretinen können die Spiegel dieser beiden Neurotransmitter niedriger sein, so dass auch im Wachzustand Lähmungen auftreten können. Diese Beobachtung liefert den Hauptgrund für die Behandlung von Kataplexie mit Antidepressiva, die den Noradrenalin- und Serotoninspiegel im Gehirn erhöhen.

Laufende Forschungen beginnen auch zu enthüllen, wie Kataplexie durch positive Emotionen ausgelöst werden kann. Die Amygdala und der präfrontale Kortex sind Hirnregionen, die emotionale Reaktionen regulieren und sich mit den Lähmungswegen im Hirnstamm verbinden. Neuronen in der Amygdala und im präfrontalen Kortex sind während der Kataplexie aktiv, und die Inaktivierung einer dieser Regionen reduziert die Kataplexie bei Mäusen mit Narkolepsie deutlich. Wenn diese auslösenden Wege besser verstanden werden, kann es möglich sein, sie mit neuen Medikamenten anzusprechen.

Verstehen, wie sich Narkolepsie entwickelt
In den letzten Jahren haben Forscher gute Fortschritte beim Verständnis des Prozesses gemacht, der die Hypocretin-Neuronen abtötet.

Genetische Faktoren spielen eindeutig eine Rolle. Die meisten Menschen mit Narkolepsie haben ein Gen geerbt, das für das humane Leukozytenantigen (HLA) DQB1 * 06:02 kodiert, das für die Immunfunktion wichtig ist. Dieses Gen kommt in 12-25% der Allgemeinbevölkerung vor und erhöht das Risiko, an Narkolepsie zu erkranken, um das 7- bis 25-fache.3 Zusätzliche Gene können das Risiko einer Narkolepsie erhöhen oder verringern, und wie HLA-DQB1 * 06:02 beeinflussen die meisten davon die Funktionen des Immunsystems. Normalerweise tötet das Immunsystem Bakterien und Viren ab. Diese Entdeckungen legen nahe, dass Narkolepsie eine Autoimmunerkrankung ist, bei der das Immunsystem versehentlich die Hypocretin-produzierenden Neuronen abtötet.

Forscher beginnen nun, einige der Auslöser für diesen Autoimmunangriff auf die Hypocretin-Neuronen zu identifizieren. Kurz nach dem Beginn der Narkolepsie neigen Menschen dazu, erhöhte Antikörperspiegel gegen Streptokokken zu haben, die Bakterien, die Halsentzündung und andere Infektionen verursachen.4 Darüber hinaus beginnt die Narkolepsie am häufigsten im späten Frühjahr und Frühsommer, was darauf hindeutet, dass ein Autoimmunangriff auf die Hypocretin-Neuronen durch Streptokokken oder eine andere Winterinfektion ausgelöst werden kann.5

Der überzeugendste Beweis, dass ein Immunprozess die Hypocretin-Neuronen töten kann, stammt von einem Ereignis, das eine Zunahme der Narkolepsie in Skandinavien und einigen anderen Teilen Nordeuropas auslöste. Im Winter 2010-2011 waren Regierungen und die breite Öffentlichkeit sehr besorgt über eine schwere Form der Influenza, bekannt als H1N1, die sich rund um den Globus ausbreitet. In vielen Ländern wurde der größte Teil der Bevölkerung gegen diese Grippe geimpft, und Finnland und einige andere nordeuropäische Länder entschieden sich für die Verwendung einer sehr wirksamen H1N1-Impfstoffmarke, die als Pandemrix bekannt ist. Ein bis zwei Monate nach Erhalt dieser Impfstoffmarke entwickelten Dutzende von Kindern Narkolepsie, und insgesamt stieg die Rate neuer Fälle von Narkolepsie bei Kindern um das 8- bis 12-fache.6, 7 Wichtig ist, dass alle diese Kinder, die Narkolepsie entwickelten, das Gen HLA-DQB1 * 06:02 trugen. Nur wenige Erwachsene schienen im Zusammenhang mit diesem Impfstoff Narkolepsie zu entwickeln.8 (Pandemrix, das nirgendwo mehr verwendet wird, wurde nie für die Verwendung in den USA lizenziert.)

In den letzten Jahren haben mehrere Forschungslabors herausgefunden, dass Erwachsene und Kinder mit Narkolepsie T-Zellen haben können, eine Art von Immunsystemzelle, die selektiv auf die Orexinpeptide abzielt.21-24 Diese T-Zellen können die Orexin-Neuronen direkt abtöten, oder wahrscheinlicher, sie lösen andere Immunzellen aus, um die Orexin-Neuronen zu schädigen und abzutöten.

Es scheint also, dass drei Faktoren für die Entwicklung der Narkolepsie wichtig sind:

• Gene, die das Immunsystem beeinflussen, wie HLA-DQB1*06:02

• Ein auslösender Faktor, der das Immunsystem aktiviert, wie eine Infektion mit Streptokokken

• Ein gefährdetes Alter, in dem die Immunantwort oder einige Merkmale des Gehirns einen Autoimmunangriff auf die Hypocretin-Neuronen wahrscheinlicher machen

Durch ein besseres Verständnis dieses Prozesses hoffen die Forscher, Medikamente zu entwickeln, die die Narkolepsie zu Beginn stoppen und weitere Verletzungen der Hypocretin-Neuronen verhindern können.

Praktische Implikationen
Was sind die praktischen Implikationen dieser Entdeckungen? Erstens ist es wichtig zu erkennen, dass die erblichen Aspekte der Narkolepsie ein relativ kleines Problem darstellen. Wenn ein Elternteil Narkolepsie hat, gibt es nur etwa 1% Chance, dass ihr oder sein Kind die Störung haben wird. Bis zu 25% der Bevölkerung tragen das Gen HLA-DQB1 * 06:02, aber weniger als 1% von ihnen entwickeln Narkolepsie, da zusätzliche Faktoren erforderlich sind, um einen Angriff auf die Hypocretin-Neuronen auszulösen. Zweitens, obwohl es sehr wahrscheinlich ist, dass Pandemrix bei bestimmten Kindern Narkolepsie auslöste, war dieser Impfstoff ungewöhnlich wirksam, und zukünftige Impfstoffe werden höchstwahrscheinlich anders konzipiert sein, da dieses Risiko bekannt ist. Es gibt keine zwingenden Beweise dafür, dass andere Impfstoffe Narkolepsie verursachen oder verschlimmern, daher ist es für Menschen mit Narkolepsie und ihre Familien in Ordnung, alle Routineimpfungen zu erhalten.

Wichtige Entdeckungen
Narkolepsie wurde erstmals in den 1870er Jahren von Ärzten beschrieben, aber erst in den letzten 15 Jahren wurde die zugrunde liegende Ursache klar. Einige der größten Erkenntnisse über Narkolepsie stammen aus den Labors von Dr. Emmanuel Mignot von der Stanford University und Dr. Jerome Siegel von der University of California, Los Angeles. Im Jahr 2000 entdeckte jede Gruppe unabhängig voneinander, dass Narkolepsie mit Kataplexie durch einen Verlust von Hypocretinen im Gehirn verursacht wird. Diese und andere wertvolle Erkenntnisse haben viel darüber verraten, wie das Gehirn normalerweise funktioniert und was bei Narkolepsie schief geht.

Aktuelle Theorien über die Rolle von Hypocretinen bei der Narkolepsie basieren auf Forschungsergebnissen, die Folgendes umfassen:

• Die Forschung an Tieren war die erste, die den Zusammenhang zwischen Narkolepsie und Hypocretinverlust beleuchtete. Genau wie Menschen mit Narkolepsie schlafen Hunde, Ratten und Mäuse mit gestörter Hypocretin-Signalisierung häufig ein und haben häufig Kataplexie-Episoden.9, 10, 11, 12 Darüber hinaus kann schmackhaftes Essen bei Hunden und Mäusen mit Narkolepsie Kataplexie auslösen, was darauf hindeutet, dass ihre Kataplexie durch positive Emotionen ausgelöst wird.13, 14

• Die Forscher untersuchten dann die Gehirne von Menschen mit Narkolepsie mit Kataplexie und fanden durchweg eine 90-95% ige Abnahme der Anzahl der Hypocretin-produzierenden Neuronen.15, 16, 17 Hypocretin-1 kann auch in Liquor cerebrospinalis gemessen werden, der Flüssigkeit, die das Gehirn umgibt, und etwa 90% der Menschen mit Narkolepsie mit Kataplexie haben sehr niedrige oder nicht nachweisbare Spiegel von Hypocretin-1.18 Daher scheint es wahrscheinlich, dass ein Prozess die Hypocretin-Neuronen abtötet, was zu Narkolepsie mit Kataplexie führt.

• Bisher ist die Ursache der Narkolepsie ohne Kataplexie weniger klar. Forscher haben die Gehirne von nur wenigen Menschen mit dieser Art von Narkolepsie untersucht, und diese scheinen nur einen mäßigen Verlust der Hypocretin-Neuronen zu haben.19 Hypocretin-1-Spiegel in der Rückenmarksflüssigkeit sind normalerweise normal, obwohl etwa 30% dieser Personen niedrige oder nicht nachweisbare Spiegel aufweisen.18, 20 Unter diesen Menschen mit niedrigem Hypocretin kann etwa ein Drittel Jahre später eine Kataplexie entwickeln,20 was darauf hindeutet, dass es zu einer anhaltenden Verletzung der Hypocretin-Neuronen kommen kann. So kann Narkolepsie ohne Kataplexie durch eine weniger schwere Verletzung der Hypocretin-Neuronen verursacht werden, aber weil so wenig über diese Form der Narkolepsie bekannt ist, bleibt es möglich, dass sie eine ganz andere Ursache hat.

Siehe Entwicklung neuer Behandlungen für die neuesten Erkenntnisse über mögliche neue Behandlungen für Narkolepsie.

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