WARNUNGEN
Als Teil des Abschnitts „VORSICHTSMAßNAHMEN“ enthalten
VORSICHTSMAßNAHMEN
Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Bei einer Östrogen-Alone-Therapie wurde über ein erhöhtes Risiko für Schlaganfall und TVT berichtet. Ein erhöhtes Risiko für PE, DVT, Schlaganfall und MI wurde mit Östrogen plus Gestagen-Therapie berichtet.
Sollte eines dieser Symptome auftreten oder vermutet werden, sollte Östrogen mit oder ohne Gestagentherapie sofort abgesetzt werden.
Risikofaktoren für arterielle Gefäßerkrankungen (z. B. Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Tabakkonsum, Hypercholesterinämie und Adipositas) und / oder venöse Thromboembolien (VTE) (z. B. persönliche Vorgeschichte oder Familienanamnese von VTE, Fettleibigkeit und Systemiclupus erythematodes) sollten angemessen behandelt werden.
Schlaganfall
In der WHI-Östrogen-alone-Teilstudie wurde bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren, die täglich CE erhielten, ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko berichtet (0.625 mg) – allein im Vergleich zu Frauen in der gleichen Altersgruppe, die Placebo erhielten (45 versus 33 pro 10.000 Frauenjahre). Der Anstieg des Risikos wurde in Jahr 1 nachgewiesen und hielt an . Sollte ein Schlaganfall auftreten oder vermutet werden, sollte die Östrogen-Alone-Therapie sofort abgebrochen werden.
Subgruppenanalysen von Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren deuten auf kein erhöhtes Schlaganfallrisiko für Frauen hin, die CE (0,625 mg) allein erhielten, verglichen mit denen, die Placebo erhielten (18 versus 21 pro 10.000 Frauenjahre).1
In der WHI-Östrogen plus Gestagen-Teilstudie wurde bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren, die täglich CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) erhielten, ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko berichtet im Vergleich zu Frauen in der gleichen Altersgruppe, die Placebo erhielten (33 versus 25 pro 10.000 Frauenjahre) . Der Anstieg des Risikos zeigte sich nach dem ersten Jahr und hielt an.1 Sollte ein Schlaganfall auftreten oder vermutet werden, sollte die Östrogen- plus-Gestagen-Therapie sofort abgebrochen werden.
Koronare Herzkrankheit
In der WHI-Östrogen-alone-Teilstudie wurde bei Frauen, die Östrogen-alone erhielten, im Vergleich zu Placebo2 kein Gesamteffekt auf koronare Herzkrankheiten (KHK) (definiert als nicht tödlicher MI, stiller MI oder KHK-Tod) berichtet .
Subgruppenanalysen von Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren deuten auf eine statistisch nicht signifikante Reduktion der KHK-Ereignisse (CE allein im Vergleich zu Placebo) bei Frauen mit weniger als 10 Jahren seit der Menopause hin (8 versus 16 pro 10.000 Frauenjahre).1
In der WHI-Östrogen plus Gestagen-Teilstudie wurde ein statistisch nicht signifikantes erhöhtes Risiko für KHK-Ereignisse bei Frauen berichtet, die täglich CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) erhielten, verglichen mit Frauen, die Placebo erhielten (41 versus 34 pro 10.000 Frauenjahre).1 Ein Anstieg des relativen Risikos wurde in Jahr 1 gezeigt, und ein Trend zur Verringerung des relativen Risikos wurde in den Jahren 2 bis 5 berichtet .
Bei postmenopausalen Frauen mit dokumentierter Herzerkrankung (n = 2.763, durchschnittlich 66.7 Jahre), in einer kontrollierten klinischen Studie zur Sekundärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Herz- und Östrogen / Gestagen-Ersatzstudie ), zeigte die Behandlung mit täglichem CE(0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg) keinen kardiovaskulären Nutzen. Während einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 4, 1 Jahren verringerte die Behandlung mit CE plus MPA die Gesamtrate von KHK-Ereignissen bei postmenopausalen Frauen mit nachgewiesener koronarer Herzkrankheit nicht. Es gab mehr KHK-Ereignisse in der CE plus MPA-behandelten Gruppe als in der Placebo-Gruppe in Jahr 1, aber nicht in den folgenden Jahren. Zweitausend, dreihunderteinundzwanzig (2.321) Frauen aus der ursprünglichen HERS-Studie stimmten der Teilnahme an einer offenen Verlängerung von HERS, HERS II, zu. Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit in HERS II betrug weitere 2,7 Jahre, insgesamt also 6,8 Jahre. Die Raten von KHK-Ereignissen waren bei Frauen in der CE plus MPA-Gruppe und der Placebo-Gruppe in HERS, HERS II und insgesamt vergleichbar.
Venöse Thromboembolie
In der WHI-Östrogen-alone-Teilstudie war das Risiko für VTE (TVT und PE) bei Frauen, die täglich CE erhielten, erhöht (0.625 mg) – allein im Vergleich zu Placebo (30 versus 22 pro 10.000 Frauenjahre), obwohl nur das erhöhte DVT-Risiko statistische Signifikanz erreichte (23 versus 15 pro 10.000 Frauenjahre). Der Anstieg des VTE-Risikos wurde in den ersten 2 Jahren nachgewiesen3 . Sollte eine VTE auftreten oder vermutet werden, sollte die Östrogen-Alone-Therapie sofort abgebrochen werden.
In der WHI-Östrogen plus Gestagen-Teilstudie wurde eine statistisch signifikante 2-fach höhere VTE-Rate bei Frauen berichtet, die täglich CE (0,625 mg) plus MPA erhielten (2.5 mg) im Vergleich zu Frauen, die Placebo erhielten (35 versus 17 pro 10.000 Frauenjahre). Statistisch signifikante Erhöhungen des Risikos für TVT (26 versus 13 pro 10.000 Frauenjahre) und PE (18 versus 8 pro 10.000 Frauenjahre) wurden ebenfalls nachgewiesen. Der Anstieg des VTE-Risikos wurde im ersten Jahr nachgewiesen und hielt an4 . Sollte eine VTE auftreten oder vermutet werden, sollte die Östrogen- plus-Gestagen-Therapie sofort abgebrochen werden.
Wenn möglich, sollten Östrogene mindestens 4 bis 6 Wochen vor einer Operation des Typs, der mit einem erhöhten Thromboembolierisiko verbunden ist, oder während längerer Immobilisierung abgesetzt werden.
Maligne Neoplasmen
Endometriumkarzinom
Ein erhöhtes Risiko für Endometriumkarzinom wurde bei der Anwendung einer unbehandelten Östrogentherapie bei einer Frau mit Uterus berichtet. Das berichtete Endometriumkarzinomrisiko bei unbehandelten Östrogenbenutzern ist etwa 2 bis 12 mal größer als bei Nichtbenutzern und scheint von der Behandlungsdauer und der Östrogendosis abhängig zu sein. Die meisten Studien zeigen kein signifikantes erhöhtes Risiko im Zusammenhang mit der Verwendung von Östrogenen für weniger als 1 Jahr. Das größte Risiko scheint mit längerem Gebrauch verbunden zu sein, mit einem erhöhten Risiko von 15- bis 24-fach für 5 bis 10 Jahre oder mehr, und dieses Risiko besteht nachweislich mindestens 8 bis 15 Jahre nach Absetzen der Östrogentherapie.
Die klinische Überwachung aller Frauen, die eine Östrogen-allein- oder Östrogen-plus-Gestagen-Therapie anwenden, ist wichtig. Angemessene diagnostische Maßnahmen, einschließlich gezielter oder zufälliger endometrialer Probenahmen, wenn angezeigt, sollten ergriffen werden, um Malignität bei postmenopausalen Frauen mit nicht diagnostizierten anhaltenden oder wiederkehrenden abnormalen Genitalblutungen auszuschließen. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Verwendung natürlicher Östrogene zu einem anderen endometrialen Risikoprofil führt als synthetische Östrogene mit äquivalenter Östrogendosis. Es wurde gezeigt, dass die Zugabe eines Gestagens zur postmenopausalen Östrogentherapie das Risiko einer Endometriumhyperplasie verringert, die eine Vorstufe zu Endometriumkarzinom sein kann.
Brustkrebs
Die wichtigste randomisierte klinische Studie, die Informationen über Brustkrebs bei Östrogen-Alleinbenutzern liefert, ist die WHI-Teilstudie von täglichem CE (0,625 mg) -allein. In der WHI-Östrogen-alone-Teilstudie war nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 7,1 Jahren die tägliche Östrogen-Alone-Behandlung nicht mit einem erhöhten Risiko für invasiven Brustkrebs verbunden 5 .
Die wichtigste randomisierte klinische Studie, die Informationen über Brustkrebs bei Östrogen- plus-Gestagen-Anwendern liefert, ist die WHI-Teilstudie von täglichem CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg). Nach einem mittleren Follow-up von 5.6 Jahre berichtete die Östrogen plus Gestagen-Teilstudie über ein erhöhtes Risiko für invasiven Brustkrebs bei Frauen, die täglich CE plus MPA einnahmen. In dieser Teilstudie wurde die vorherige Anwendung von Östrogen allein oder Östrogen plus Gestagen-Therapie von 26 Prozent der Frauen berichtet. Das relative Risiko für invasiven Brustkrebs betrug 1,24 und das absolute Risiko betrug 41 versus 33 Fälle pro 10.000 Frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. Bei Frauen, die eine vorherige Anwendung einer Hormontherapie berichteten, war das relative Risiko für invasiven Brustkrebs 1.86, und das absolute Risiko betrug 46 versus 25 Fälle pro 10.000 Frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. Bei Frauen, die keine vorherige Anwendung einer Hormontherapie berichteten, betrug das relative Risiko für invasiven Brustkrebs 1,09 und das absolute Risiko 40 gegenüber 36 Fällen pro 10.000 Frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. In derselben Teilstudie waren invasive Brustkrebserkrankungen größer, wahrscheinlicher knotenpositiv und wurden in der CE-Gruppe (0,625 mg) plus MPA-Gruppe (2,5 mg) im Vergleich zur Placebogruppe in einem fortgeschritteneren Stadium diagnostiziert. Metastasierende Erkrankungen waren selten, ohne erkennbaren Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Andere prognostische Faktoren wie histologischer Subtyp, Grad und Hormonrezeptorstatus unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen6 .
Im Einklang mit der klinischen WHI-Studie haben Beobachtungsstudien auch ein erhöhtes Brustkrebsrisiko für die Östrogen-plus-Gestagen-Therapie und ein geringeres erhöhtes Risiko für die Östrogen-Alone-Therapie nach mehrjähriger Anwendung berichtet. Das Risiko stieg mit der Dauer der Anwendung an und schien über etwa 5 Jahre nach Absetzen der Behandlung wieder auf den Ausgangswert zurückzukehren (nur die Beobachtungsstudien haben erhebliche Daten zum Risiko nach Absetzen). Beobachtungsstudien deuten auch darauf hin, dass das Risiko von Brustkrebs größer war, und wurde früher offensichtlich, mit Östrogen plus Gestagen-Therapie im Vergleich zu Östrogen-alone-Therapie. Diese Studien haben jedoch im Allgemeinen keine signifikanten Unterschiede im Brustkrebsrisiko zwischen verschiedenen Östrogen-Gestagen-Kombinationen, Dosen oder Verabreichungswegen festgestellt.
Es wurde berichtet, dass die Verwendung von Östrogen allein und Östrogen plus Gestagen zu einer Zunahme abnormaler Mammogramme führte, die einer weiteren Bewertung bedurften.
Alle Frauen sollten jährliche Brustuntersuchungen von einem Gesundheitsdienstleister erhalten und monatliche Brustselbstuntersuchungen durchführen. Darüber hinaus sollten Mammographie-Untersuchungen basierend auf dem Alter des Patienten, Risikofaktoren und früheren Mammographie-Ergebnissen geplant werden.
Eierstockkrebs
Die WHI-Östrogen-plus-Gestagen-Teilstudie berichtete über ein statistisch nicht signifikantes erhöhtes Risiko für Eierstockkrebs. Nach einem durchschnittlichen Follow-up von 5,6 Jahren betrug das relative Risiko für Eierstockkrebs für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo 1,58 . Das absolute Risiko für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo betrug 4 versus 3 Fälle pro 10.000 Frauenjahre.7
Eine Metaanalyse von 17 prospektiven und 35 retrospektiven epidemiologischen Studien ergab, dass Frauen, die eine Hormontherapie bei Wechseljahrsbeschwerden einsetzten, ein erhöhtes Risiko für Eierstockkrebs hatten. Die primäre Analyse unter Verwendung von Fall-Kontroll-Vergleichen umfasste 12.110 Krebsfälle aus den 17 prospektiven Studien. Die relativen Risiken im Zusammenhang mit der aktuellen Anwendung der Hormontherapie waren 1.41 (95% -Konfidenzintervall 1, 32 bis 1, 50); Es gab keinen Unterschied in den Risikoschätzungen nach Expositionsdauer (weniger als 5 Jahre vs. mehr als 5 Jahre vor der Krebsdiagnose). Das relative Risiko im Zusammenhang mit der kombinierten aktuellen und jüngsten Anwendung (abgesetzte Anwendung innerhalb von 5 Jahren vor der Krebsdiagnose) betrug 1,37 (95% -KI 1,271,48), und das erhöhte Risiko war sowohl für Östrogen-Alone- als auch für Östrogen-plus-Gestagen-Produkte signifikant. Die genaue Dauer der Hormontherapie, die mit einem erhöhten Risiko für Eierstockkrebs verbunden ist, ist jedoch unbekannt.
Wahrscheinliche Demenz
In der WHIMS-Östrogen-alone-Zusatzstudie von WHI wurde eine Population von 2.947 hysterektomierten Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren randomisiert auf tägliche CE (0,625 mg) -allein oder Placebo – randomisiert.
Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,2 Jahren wurde bei 28 Frauen in der Östrogen-Alone-Gruppe und 19 Frauen in der Placebo-Gruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE-allein gegenüber Placebo betrug 1,49 (95–Prozent-KI, 0,83-2,66). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE-allein gegenüber Placebo betrug 37 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 Frauenjahren8 .
In der WHIMS estrogen plus Progestin ancillary Study wurde eine Population von 4.532 postmenopausalen Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren auf tägliche CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) oder Placebo randomisiert. Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren wurde bei 40 Frauen in der CE plus MPA-Gruppe und 21 Frauen in der Placebo-Gruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo betrug 2,05 (95–Prozent-KI, 1,21-3,48). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo betrug 45 gegenüber 22 Fällen pro 10.000 Frauenjahren8 .
Wenn Daten aus den beiden Populationen in den WHIMS-Östrogen–allein- und Östrogen-plus-Gestagen-Zusatzstudien wie geplant im WHIMS-Protokoll zusammengefasst wurden, betrug das berichtete relative Gesamtrisiko für eine wahrscheinliche Demenz 1,76 (95-Prozent-KI, 1,19-2,60). Da beide Zusatzstudien an Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auf jüngere Frauen nach der Menopause zutreffen8 .
Gallenblasenerkrankung
Ein 2- bis 4-facher Anstieg des Risikos einer Gallenblasenerkrankung, die bei postmenopausalen Frauen, die Östrogene erhalten, operiert werden muss, wurde berichtet.
Hyperkalzämie
Die Verabreichung von Östrogen kann bei Frauen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen zu schwerer Hyperkalzämie führen. Wenn Hyperkalzämie auftritt, sollte die Verwendung des Arzneimittels gestoppt und geeignete Maßnahmen ergriffen werden, um den Serumcalciumspiegel zu senken.
Sehstörungen
Bei Patienten, die Östrogene erhielten, wurde über Netzhautgefäßthrombosen berichtet. Setzen Sie die Medikation bis zur Untersuchung ab, wenn plötzlich ein teilweiser oder vollständiger Sehverlust oder ein plötzliches Auftreten von Proptose, Diplopie oder Migräne auftritt. Wenn die Untersuchung Papillenödeme aufdecktoder Netzhautgefäßläsionen, Östrogene sollten dauerhaft abgesetzt werden.
Zugabe eines Gestagens, wenn eine Frau keine Hysterektomie hatte
Studien über die Zugabe eines Gestagens für 10 oder mehr Tage eines Zyklus der Östrogenverabreichung oder täglich mit Östrogen in einem kontinuierlichen Regime haben eine geringere Inzidenz von Endometriumhyperplasie berichtet, als dies durch eine Östrogenbehandlung allein induziert würde. Endometriumhyperplasie kann ein Vorläufer von Endometriumkarzinom sein.
Es gibt jedoch mögliche Risiken, die mit der Verwendung von Gestagenen mit Östrogenen im Vergleich zu Östrogen-Alone-Regimen verbunden sein können. Dazu gehört ein erhöhtes Brustkrebsrisiko.
Erhöhter Blutdruck
In einer kleinen Anzahl von Fallberichten wurde ein erheblicher Anstieg des Blutdrucks auf idiosynkratische Reaktionen auf Östrogene zurückgeführt. In einer großen, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie wurde keine generalisierte Wirkung von Östrogenen auf den Blutdruck beobachtet.
Hypertriglyceridämie
Bei Frauen mit vorbestehender Hypertriglyceridämie kann eine Östrogentherapie mit einem Anstieg der Plasmatriglyceride einhergehen, der zu einer Pankreatitis führt. Ziehen Sie ein Absetzen der Behandlung in Betracht, wenn eine Pankreatitis auftritt.
Leberfunktionsstörung und / oder cholestatischer Ikterus in der Vorgeschichte
Östrogene können bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion schlecht metabolisiert werden. Bei Frauen mit cholestatischem Ikterus in der Vorgeschichte, die mit der Anwendung von Östrogen in der Vergangenheit oder mit einer Schwangerschaft in Verbindung stehen, ist Vorsicht geboten, und im Falle eines erneuten Auftretens sollte die Medikation abgesetzt werden.
Hypothyreose
Die Verabreichung von Östrogen führt zu erhöhten schilddrüsenbindenden Globulinspiegeln (TBG). Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion können das erhöhte TBG kompensieren, indem sie mehr Schilddrüsenhormon produzieren und so die freien T4- und T3-Serumkonzentrationen im normalen Bereich halten. Frauen, die von einer Schilddrüsenhormonersatztherapie abhängig sind und auch Östrogene erhalten, benötigen möglicherweise erhöhte Dosen ihrer Schilddrüsenhormonersatztherapie. Diese Frauen sollten ihre Schilddrüsenfunktion überwachen lassen, um ihre freien Schilddrüsenhormonspiegel in einem akzeptablen Bereich zu halten.
Flüssigkeitsretention
Östrogene können ein gewisses Maß an Flüssigkeitsretention verursachen. Frauen mit Bedingungen, die durch diesen Faktor, wie eine Herz- oder Nierenfunktionsstörung beeinflußt werden konnten, rechtfertigen vorsichtige Beobachtung, wenn Östrogen-allein vorgeschrieben wird.
Hypokalzämie
Die Östrogentherapie sollte bei Frauen mit Hypoparathyreoidismus mit Vorsicht angewendet werden, da eine östrogeninduzierte Hypokalzämie auftreten kann.
Exazerbation der Endometriose
Fälle von maligner Transformation von verbleibenden Endometrium-Implantaten wurden bei Frauen berichtet, die nach Hysterektomie mit Östrogen-alone-Therapie behandelt wurden. Bei Frauen, von denen bekannt ist, dass sie nach der Hysterektomie eine verbleibende Endometriose haben, sollte die Zugabe von Gestagen in Betracht gezogen werden.
Hereditäres Angioödem
Exogene Östrogene können die Symptome eines Angioödems bei Frauen mit hereditärem Angioödem verschlimmern.
Verschlimmerung anderer Erkrankungen
Die Östrogentherapie kann eine Verschlimmerung von Asthma, Diabetes mellitus, Epilepsie, Migräne, Porphyrie, systemischem Lupus erythematodes und hepatischen Hämangiomen verursachen und sollte bei Frauen mit diesen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.
Lichtempfindlichkeit
Die Auswirkungen direkter Sonneneinstrahlung auf Divigel-Applikationsstellen wurden in klinischen Studien nicht untersucht.
Anwendung von Sonnenschutzmitteln und topischen Lösungen
Studien, die mit anderen zugelassenen topischen Östrogengelprodukten durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass Sonnenschutzmittel das Potenzial haben, die systemische Exposition von topisch applizierten Östrogengelen zu verändern.
Die Wirkung von Sonnenschutzmitteln und anderen topischen Lotionen auf die systemische Exposition von Divigel wurde in klinischen Studien nicht untersucht.
Entflammbarkeit von Gelen auf Alkoholbasis
Gele auf Alkoholbasis sind entflammbar.
Vermeiden Sie Feuer, Flammen oder Rauchen, bis das Gel getrocknet ist.
Es wird nicht empfohlen, den Bereich, in dem das topische Arzneimittel angewendet wird, mit Kleidung oder anderen Barrieren zu verschließen, bis das Gel vollständig getrocknet ist.
Potenzial für Östradiolübertragung und Auswirkungen des Waschens
Nach körperlichem Kontakt der Divigel-Applikationsstellen besteht die Möglichkeit eines Wirkstofftransfers von einer Person zur anderen. In einer Studie zur Bewertung der Übertragbarkeit auf Männer von ihren weiblichen Kontakten gab es bei den männlichen Probanden eine gewisse Erhöhung des Östradiolspiegels gegenüber dem Ausgangswert; Der Grad der Übertragbarkeit in dieser Studie war jedoch nicht schlüssig. Den Patienten wird empfohlen, Hautkontakt mit anderen Probanden zu vermeiden, bis das Gel vollständig getrocknet ist. Die Applikationsstelle sollte nach dem Trocknen abgedeckt (bekleidet) werden.
Waschen der Applikationsstelle mit Seife und Wasser 1 Stunde nach der Anwendung führte zu einer 30 bis 38 Prozent Abnahme der mittleren Gesamt 24-Stunden-Exposition gegenüber Estradiol. Daher sollten Patienten die Applikationsstelle mindestens eine Stunde nach der Anwendung nicht waschen.
Labortests
Serum follikelstimulierendes Hormon (FSH) und Östradiolspiegel haben sich bei der Behandlung mittelschwerer bis schwerer vasomotorischer Symptome nicht als nützlich erwiesen.
Arzneimittel-Labortest-Wechselwirkungen
Beschleunigte Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit und Thrombozytenaggregationszeit; erhöhte Thrombozytenzahl; erhöhte Faktoren II, VII Antigen, VIII Antigen, VIII Gerinnungsaktivität, IX, X, XII, VII-X Komplex, II-VII-X Komplex und Beta-Thromboglobulin; verringerte Spiegel von Anti-Faktor Xa und Antithrombin III, verringerte Aktivität von Antithrombin III, erhöhte Spiegel von Fibrinogen und Fibrinogenaktivität, erhöhtes Plasminogenantigen und erhöhte Aktivität.
Erhöhte Thyroid Binding Globulin (TBG) -Spiegel, die zu erhöhten zirkulierenden Gesamt-Schilddrüsenhormonspiegeln führen, gemessen durch proteingebundenes Jod (PBI), T4-Spiegel (durch Säule oder durch Radioimmunoassay) oder T3-Spiegel durch Radioimmunoassay. Die T3-Harzaufnahme ist verringert, was das erhöhte TBG widerspiegelt. Die Konzentrationen von freiem T4 und freiem T3 bleiben unverändert. Frauen, die eine Schilddrüsenersatztherapie erhalten, benötigen möglicherweise höhere Dosen von Schilddrüsenhormon.
Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, z. B. Corticosteroid-bindendes Globulin (CBG), Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG), was zu erhöhten zirkulierenden Kortikosteroiden bzw. Freie Hormonkonzentrationen wie Testosteron und Östradiol können verringert sein. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Renin-Substrat, Alpha-Lantitrypsin, Ceruloplasmin).
Erhöhte Plasma-High-Density-Lipoprotein (HDL) – und HDL2-Cholesterin-Subfraktionskonzentrationen, reduzierte Low-Density-Lipoprotein (LDL) -Cholesterinkonzentration, erhöhte Triglyceridspiegel.
Beeinträchtigte Glukosetoleranz.
Informationen zur Patientenberatung
Empfehlen Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Patientenetikettierung (PATIENTENINFORMATIONEN und Gebrauchsanweisungen) zu lesen.
Vaginale Blutungen
Informieren Sie postmenopausale Frauen darüber, wie wichtig es ist, vaginale Blutungen so schnell wie möglich ihrem Arzt zu melden .
Mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen mit Östrogen-Alone-Therapie
Informieren Sie postmenopausale Frauen über mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen der Östrogen-Alone-Therapie, einschließlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen, bösartigen Neubildungen und wahrscheinlicher Demenz .
Mögliche weniger schwerwiegende, aber häufigere Nebenwirkungen mit Östrogen-Alone-Therapie
Informieren Sie postmenopausale Frauen über mögliche weniger schwerwiegende, aber häufige Nebenwirkungen der Östrogen-Alone-Therapie wie Metrorrhagie, Brustspannen, vaginale Mykose, Nasopharyngitis und Infektion der oberen Atemwege.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Die langfristige kontinuierliche Verabreichung von natürlichen und synthetischen Östrogenen bei bestimmten Tierarten erhöht die Häufigkeit von Karzinomen der Brust, Gebärmutter, Gebärmutterhals, Vagina, Hoden und Leber.
Anwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Risikoübersicht
Divigel ist nicht zur Anwendung in der Schwangerschaft indiziert. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Divigel bei Schwangeren vor; epidemiologische Studien und Metaanalysen haben jedoch kein erhöhtes Risiko für genital- oder nichtgenitale Geburtsfehler (einschließlich Herzanomalien und Extremitätenreduktionsdefekte) nach Exposition gegenüber kombinierten hormonellen Kontrazeptiva (Östrogen und Gestagen) vor der Empfängnis oder während der frühen Schwangerschaft festgestellt.
Stillzeit
Risikoübersicht
Divigel ist nicht zur Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter indiziert. Östrogene sind in der Muttermilch vorhanden und können die Milchproduktion bei stillenden Frauen reduzieren. Diese Reduktion kann jederzeit auftreten, ist aber weniger wahrscheinlich, wenn das Stillen gut etabliert ist.
Pädiatrische Anwendung
Divigel ist bei Kindern nicht indiziert. Klinische Studien wurden in der pädiatrischen Population nicht durchgeführt.
Geriatrische Anwendung
Es gab keine ausreichende Anzahl geriatrischer Frauen, die an Studien mit Divigel beteiligt waren, um festzustellen, ob sich die über 65-Jährigen in ihrem Ansprechen auf Divigel von jüngeren Probanden unterscheiden.
Die Studien der Women’s Health Initiative
In der WHI Estrogen-alone Substudie (daily CE-alone versus Placebo) gab es ein höheres relatives Schlaganfallrisiko bei Frauen über 65 Jahren .
In der WHI-Teilstudie Östrogen plus Gestagen (tägliche CE plus MPA im Vergleich zu Placebo) bestand bei Frauen über 65 Jahren ein höheres relatives Risiko für einen nicht tödlichen Schlaganfall und invasiven Brustkrebs .
The Women’s Health Initiative Memory Study
In den WHIMS-Zusatzstudien an postmenopausalen Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren bestand im Vergleich zu Placebo ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer wahrscheinlichen Demenz bei Frauen, die Östrogen allein oder Östrogen plus Gestagen erhielten .
Da beide Zusatzstudien an Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auf jüngere Frauen nach der Menopause zutreffen8 .
1. Rossouw JE, et al. Postmenopausale Hormontherapie und Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen nach Alter und Jahren seit der Menopause. JAMA.2007;297:1465–1477.
2. In: H. J., et al. Konjugierte Pferdeöstrogene und koronare Herzkrankheit. Arch Int Med. 2006;166:357–365.
3. Curb JD, et al. Venenthrombose und konjugiertes Pferdeöstrogen bei Frauen ohne Gebärmutter.Arch Int Med. 2006;166:772–780.
4. Cushman M, et al. Östrogen plus Gestagen und Risiko einer Venenthrombose. JAMA. 2004;292:1573–1580.
5. Stefanick ML, et al. Auswirkungen von konjugierten Pferdeöstrogenen auf Brustkrebs und Mammographie-Screening bei postmenopausalen Frauen mit Hysterektomie. JAMA. 2006;295:1647–1657.
6. In: Chlebowski RT, et al. Einfluss von Östrogen plus Gestagen auf Brustkrebs und Mammographie bei gesunden postmenopausalen Frauen. JAMA. 2003;289:3234–3253.
7. Anderson GL, et al. Auswirkungen von Östrogen plus Gestagen auf gynäkologische Krebserkrankungen und damit verbundene diagnostische Verfahren. JAMA. 2003;290:1739–1748.
8. In: Shumaker SA, et al. Konjugierte Pferdeöstrogene und Inzidenz wahrscheinlicher Demenz und leichter kognitiver Beeinträchtigung bei postmenopausalen Frauen. JAMA. 2004;291:2947–2958.