Das multiple Myelom ist eine relativ seltene hämatologische Malignität älterer Menschen. Es hat eine unbekannte Ätiologie. Es tritt normalerweise zufällig innerhalb einer Familie auf, aber in der Literatur wurden mehrere familiäre Fälle berichtet . Die Häufigkeit familiärer MM scheint ungefähr zu sein 3.2 pro 1000 Fälle von MM, was zu einem Auftreten von familiärer MM bei etwa 1 pro 10 Millionen Personen pro Jahr führt, was es zu einem seltenen Ereignis macht .
Das familiäre Clustering von MM kann auf verschiedene Arten erklärt werden. Gemeinsame Umweltfaktoren wurden einbezogen, Beispielsweise wurde berichtet, dass Strahlung und Pestizidexposition zu einer höheren Inzidenz von MM geführt haben . Alexander et al. folgerten, dass keine Umweltrisikofaktoren konsistent festgestellt werden konnten, wenn sie mehrere epidemiologische Studien zu Umwelteinflüssen verglichen . Der Zufall allein könnte das Clustering innerhalb von Familien verursacht haben; Mehrere Familien haben jedoch ein Vererbungsmuster gezeigt, das sehr auf einen zugrunde liegenden genetischen Faktor hindeutet. Eine Reihe von Autoren haben eine autosomal dominante Vererbungsart mit reduzierter Penetranz vorgeschlagen, um das Auftreten mehrerer MM-Fälle innerhalb einer Familie zu erklären .
Engelhardt et al. postulierte eine autosomal-rezessive Vererbung mit geringer Penetranz basierend auf ihren Befunden einer hohen Prävalenz von B-Zell–Erkrankungen (MM oder MGUS – monoklonale Gammopathie unbekannter Herkunft) bei Geschwistern von MM-Patienten. Sie untersuchten jedoch nur Geschwister und zeigten keine Daten zum Krankheitszustand des Vaters oder der Nachkommen .
Beide Familien würden der Hypothese eines autosomal dominanten Vererbungsmusters entsprechen, obwohl Umwelteinflüsse, Gene mit geringer Penetranz oder zufällige Clusterbildung – oder Kombinationen davon – alternative Erklärungen für das familiäre Muster sein könnten. Leider kann aufgrund der geringen Anzahl aussagekräftiger Meiosen und des Fehlens von DNA-Proben einiger betroffener Verwandter nicht erwartet werden, dass die Verknüpfungsanalyse das Rätsel in diesen beiden Familien löst.
In der ersten Familie wiesen alle drei Betroffenen eine IgG-Paraproteinämie auf, was auf eine gemeinsame genetische Ursache hindeuten könnte, aber in der zweiten Familie unterschied sich der Typ des monoklonalen Immunglobulins zwischen den beiden Patienten. Eine Diskrepanz in der Art des innerhalb einer Familie produzierten Immunglobulins wurde auch von Lynch et al. in einer MM / MGUS-Familie und auch von Ogmundsdottir .
Einige Studien legen nahe, dass Keimbahngenmutationen und Polymorphismen mit einem MM-Risiko verbunden sein können; die Ergebnisse waren jedoch nicht konsistent und es wurde bisher kein ursächlicher erblicher genetischer Faktor nachgewiesen .
Es ist bekannt, dass MM durch ausgedehnte genomische Anomalien in Tumorzellen gekennzeichnet ist. Die Anomalien bestehen aus numerischen und groben strukturellen Veränderungen, Deletionen, Duplikationen und Translokationen. Diese Veränderungen treten auch bei den meisten Patienten mit MGUS auf. Einige dieser somatischen zytogenetischen Defekte haben einen großen prognostischen Wert . Nur zwei der Patienten in unseren Familien zeigten charakteristische komplexe Chromosomenveränderungen, die eine Beziehung zwischen spezifischen somatischen Chromosomenanomalien und konstitutionellen genetischen Faktoren widerlegten. Bei unseren Patienten wurde jedoch nur eine konventionelle zytogenetische Analyse durchgeführt. Theoretisch könnten kleine strukturelle Chromosomenveränderungen (die von Verwandten geteilt werden) aufgrund der begrenzten räumlichen Auflösung der Technik übersehen worden sein.
Familienanamnese und Krebsrisiko
Da für MM kein genetischer Faktor oder genaue Vererbungsart bestimmt wurde, kann das Risiko für gesunde Angehörige von MM-Patienten nur aus großen Fall-Kontroll- oder Kohortenstudien abgeschätzt werden. Altiery et al. quantifizierung des familiären MM-Risikos durch Untersuchung von 11.752 Patienten mit Mm. Sie beobachteten 32 familiäre Fälle. Diese Fälle zeigten eine SIR (standardisierte Inzidenzrate) von MM bei Nachkommen eines betroffenen Elternteils von 2,45. Die ANZAHL der MM bei Geschwistern einer betroffenen Person betrug 2,44. Das Risiko war am höchsten für Töchter einer betroffenen Mutter (SIR 5,49) . In: Landgren et al. sie führten eine Fall-Kontroll-Studie durch, um das Risiko der Entwicklung von MM für jemanden mit Verwandten ersten Grades mit MM zu bewerten. Bei weiblichen Verwandten waren die Risiken fast viermal höher . Es wurde keine Erklärung für diesen geschlechtsspezifischen Unterschied gefunden. Hemminki fand einen SIR von 4,25 für MM bei Nachkommen mit einem Elternteil mit MM . In: Eriksson et al. berechnete eine RR von 5,64 für Verwandte ersten Grades von MM-Patienten . Die schwedischen nationalen Krebsregister wurden für die oben genannten Studien verwendet. Die Ergebnisse variieren vermutlich, weil sie unterschiedliche Kohorten und unterschiedliche statistische Methoden verwendeten. In: Brown et al. fand in einer großen Fall-Kontroll-Studie in den USA bei Probanden mit einem Verwandten ersten Grades mit MM ein fast vierfaches Überschussrisiko für MM .
Aus dem isländischen Krebsregister, Ogmundsdottir et al. berechnet ein signifikant erhöhtes Risiko, MM für Verwandte ersten Grades zu entwickeln (RR 2,33), wobei das Risiko für weibliche Verwandte am größten ist (RR 3,23) . Insgesamt scheint das MM-Risiko bei Verwandten ersten Grades von Fällen mit MM zwischen dem Zwei- und Vierfachen zu liegen. Ähnliche familiäre Risiken wurden für Krebsarten mit einem bekannten, hoch penetrierenden Prädispositionsgen wie Brustkrebs, Darmkrebs und Eierstockkrebs berichtet .
Nach unserem besten Wissen gibt es keine Berichte, in denen das Risiko für Probanden mit mehr als einem Verwandten ersten oder zweiten Grades, der an MM leidet, geschätzt wird, wie in unseren Familien gesehen, aber wir gehen davon aus, dass die Risiken für Verwandte von familiären MM-Fällen höher sind als für diejenigen mit nur einem einzigen Familienmitglied, das an MM leidet.
Das Risiko, an anderen Krebsarten zu erkranken, scheint für Verwandte von MM-Patienten etwas höher zu sein. Es wurde ein erhöhtes Risiko für andere lymphoproliferative Erkrankungen bei Angehörigen von MM-Patienten gezeigt, insbesondere für CLL (chronische lymphatische Leukämie) und NHL (Non-Hodgkin-Lymphom) . Es wurden signifikante Assoziationen zwischen MM bei einem Patienten und malignen Erkrankungen des Rektums, des Magens, des Gebärmutterhalses, der Prostata, der Blase, der endokrinen Drüse und des Bindegewebes bei Familienmitgliedern gefunden .
Es wurde gezeigt, dass familiäre Fälle von MM in einem früheren Alter auftreten als sporadische Fälle, was ein Kennzeichen von erblichem Krebs ist . Antizipation oder die Tendenz in einer Mehrgenerationenfamilie, dass Krebs in nachfolgenden Generationen früher auftritt, wurde in einigen Studien für MM beobachtet , aber nicht in allen . Im Allgemeinen könnte die Antizipation durch eine Verzerrung der Feststellung (aufgrund des Screenings von Verwandten oder dadurch, dass sie sich der Krankheit bewusster sind und somit zu einer früheren Entdeckung führen) oder Veränderungen der Inzidenz im Laufe der Zeit erklärt werden, aber es könnte auch auf eine genetische Ursache der Krankheit hinweisen . In beiden Familien scheint es Vorfreude zu geben. Der Krebs trat im Durchschnitt 16 Jahre früher in der ersten Familie und 23 Jahre früher in der zweiten Familie auf.
Screening von asymptomatischen Verwandten in Familien mit multiplem Myelom
Patienten aus Familien wie den hier berichteten haben häufig Fragen zur möglicherweise erblichen Natur von MM in ihrer Familie und fragen, ob ein Screening gesunder Verwandter erforderlich ist. Es gibt noch keine primären Präventionsmaßnahmen für MM und keine Konsensrichtlinien für das Screening gesunder Verwandter in MM-Familien. Die einzige Empfehlung, die wir in der Literatur finden konnten, stammt von Hodgson et al. die WHO schlug ein Screening mit Blut- und Urinproteinelektrophorese bei Verwandten ersten Grades familiärer MM-Patienten und eine Nachbeobachtung von Personen mit MGUS vor, gab jedoch weder die Häufigkeit des Screenings noch das bevorzugte Alter für den Beginn des Screenings an .
Eine Population mit einem hohen MM-Risiko, bei der ein Screening empfohlen wird, ist die Gruppe der Patienten mit MGUS (monoklonale Gammopathie unbekannter Herkunft). MGUS kann als prämaligne Vorstufe von MM angesehen werden und ist definiert durch das Vorhandensein eines monoklonalen Proteins, aber das Fehlen einer großen Menge von Plasmazellen im Knochenmark und Endorganschäden, die für MM charakteristisch sind (Niereninsuffizienz, lytische Knochenläsionen, Anämie, Hyperkalzämie) . MGUS entwickelt sich in etwa 1% der Fälle pro Jahr zu MM und das Fortschreiten kann nicht verhindert werden . Für Patienten mit MGUS wird daher ein regelmäßiges Screening empfohlen, um das Fortschreiten in MM zu erkennen und schwerwiegende Komplikationen wie Nierenversagen oder pathologische Frakturen zu verhindern oder zu verzögern. Die Lebensqualität der Patienten kann durch Abwendung dieser Ereignisse verbessert werden, und die Kosten für eine Langzeitdialyse oder einen chirurgischen Eingriff bei Skelettkomplikationen würden gesenkt . Da es keine bekannten Prädiktoren gibt, die angeben, welche MGUS-Patienten zu MM fortschreiten, wird ein Screening für alle Patienten empfohlen. Das regelmäßige Screening sollte die jährliche Serumproteinelektrophorese umfassen .
Der Nachweis von MGUS bei Angehörigen von MM-Patienten wurde mehrmals berichtet . Diese Fälle wurden entweder durch Sammeln familiärer Fälle oder durch direktes Screening von Verwandten gefunden. In: Lynch et al. berichtet über eine Familie mit drei Geschwistern, die an MM leiden. Nach dem Screening 19 Verwandte mit Elektrophorese von Urin und Blut, Sie entdeckten zwei Geschwister mit MGUS. Diese Personen wurden wegen ihres erhöhten MM-Risikos über eine langfristige Nachsorge informiert .
Bei der Beurteilung der Nützlichkeit eines Screening-Programms werden häufig die Wilson- und Jungner-Kriterien verwendet . Diese weisen darauf hin, dass ein wichtiges Gesundheitsproblem vorliegen sollte, um mit dem Screening zu beginnen, und dass es nur angeboten werden sollte, wenn ein gewisses erhöhtes Risiko besteht. Die zuvor berechneten relativen Risiken (RRs) führen aufgrund des geringen MM-Risikos in der Allgemeinbevölkerung nicht zu einem hohen Lebenszeitrisiko und haben daher nicht das gleiche Gewicht wie ähnliche RRs, die für Angehörige von Patienten mit häufigen Krebsarten wie Darmkrebs oder Brustkrebs berechnet wurden . Obwohl familiäre MM sehr selten ist, sollte das Screening ausgewählten Familien angeboten werden, für die das Gesundheitsproblem von Bedeutung ist. Das genaue Risiko ist für Angehörige familiärer MM-Fälle unbekannt. Die Berechnungen berücksichtigten nicht mehr als einen betroffenen Verwandten und haben daher möglicherweise das Risiko für Verwandte in den seltenen Familien mit mehreren MM-Fällen signifikant unterschätzt. In Ermangelung bekannter Risikoschätzungen für die Angehörigen in diesen Familien, Wir schließen aus praktischen Gründen daraus, dass ein signifikantes Risiko derzeit nicht ausgeschlossen werden kann und der Begriff des Screenings in diesen Familien nicht einfach abgetan werden kann.
Nach den Wilson- und Jungner-Kriterien sollte es einen geeigneten und akzeptablen diagnostischen Test für die Krankheit und gute Behandlungsmöglichkeiten geben. Das Screening auf MM kann durch Blut- und Urinproteinelektrophorese erfolgen, die minimal invasiv und relativ einfach durchzuführen ist. Beim Nachweis eines monoklonalen Proteins sollte durch weitere Untersuchungen, möglicherweise einschließlich einer Knochenmarkbiopsie, zwischen MGUS und MM unterschieden werden. Die Behandlungsmöglichkeiten für MM haben sich in den letzten Jahren in Bezug auf Überleben und Lebensqualität verbessert .
Das Ziel der Krebsvorsorge ist im Allgemeinen, eine prämaligne, behandelbare Läsion (wie beim Screening auf adenomatöse kolorektale Polypen) oder einen Krebs in einem frühen, behandelbaren Stadium (wie beim Screening auf Brustkrebs) zu erkennen, und die Früherkennung sollte die natürliche Ursache der Erkrankung positiv beeinflussen. Obwohl MM in den meisten Fällen eine unheilbare Krankheit ist und es unmöglich ist, das Fortschreiten des gutartigen Vorläufer-MGUS zu verhindern, Screening könnte dennoch von Vorteil sein, da der Nachweis von MGUS oder MM im Frühstadium für die Morbidität von Vorteil ist und die Mortalität aufgrund der Krankheit verzögert . Die Kriterien besagen ferner, dass das Screening kostengünstig und kontinuierlich sein sollte. Der Screening-Test für MM ist billig, und die Früherkennung könnte kostspielige Komplikationen verhindern. Screenings können in einem bestimmten Intervall wiederholt werden.
Die Nachteile des Screenings auf MM sind die mögliche Belastung für Angehörige, bei denen MGUS oder MM festgestellt wird, da MGUS und MM nicht heilbar sind und das Fortschreiten von MGUS zu MM weder vorhergesagt noch verhindert werden kann. Jedoch, Abwägung der Vor- und Nachteile für das Screening gesunder Verwandter in MM-Familien, Wir schließen daraus, dass das Screening für diese bestimmte Gruppe von Vorteil sein könnte. Wir schlagen vor, dass das Screening eine jährliche Proteinelektrophorese von Blut und Urin umfassen sollte und dass es auf Personen mit mehr als einem betroffenen Verwandten ersten Grades oder auf Personen mit einem Verwandten ersten Grades und mindestens einem Verwandten zweiten Grades mit MM beschränkt sein sollte. Wenn Familien mit MM in einem jüngeren Alter anwesend sind, könnte das Screening fünf Jahre früher als das jüngste Alter bei der Diagnose begonnen werden (wobei die fünf Jahre ein willkürlicher Zeitraum sind). Die Beratung der Familien über die Grenzen und möglichen Vorteile des Screenings sollte natürlich jedem Screening vorausgehen. Wir schlagen vor, dass dieses Screening in einem Forschungsumfeld durchgeführt werden sollte, in dem das Ergebnis genau überwacht werden kann, um seinen klinischen Wert und die psychische Belastung zu bestimmen. Wenn in Zukunft Keimbahngenmutationen als Ursache von MM identifiziert werden, werden genauere Risikoschätzungen verfügbar sein. Wenn lebenslange Risiken für Mutationsträger auf die Notwendigkeit eines Screenings hinweisen sollten, können präsymptomatische DNA-Tests dazu beitragen, diese Überwachung gezielt anzugehen.
Zusammenfassend sind Familien mit mehreren MM-Fällen selten. Obwohl Risikoschätzungen für asymptomatische Verwandte in diesen Familien noch nicht verfügbar sind, kann ein klinisch signifikantes Risiko für die Entwicklung von MM nicht ausgeschlossen werden. In einer Forschungsumgebung, Diesen Familien könnte ein Screening auf MM angeboten werden.
Screening auf gesunde Verwandte beim familiären multiplen Myelom
Einschlusskriterien
Personen mit
-
mehr als ein Verwandter ersten Grades, bei dem ein multiples Myelom diagnostiziert wurde, oder
-
ein Verwandter ersten Grades und mindestens ein Verwandter zweiten Grades mit multiplem Myelom
Screening-Programm
Jährliche Proteinelektrophorese zur Untersuchung von Immunglobulinen in Blut und Urin ab einem Alter von 40 Jahren. Wenn Familien mit MM in einem jüngeren Alter anwesend sind, Dann könnte das Screening etwa fünf Jahre früher als das jüngste Alter bei der Diagnose in diesen Familien begonnen werden. Dieses Screening sollte in einem Forschungsumfeld durchgeführt werden