FASPS-Symptomebearbeiten
Während fortgeschrittene Schlaf- und Wachzeiten relativ häufig sind, insbesondere bei älteren Erwachsenen, ist der extreme Phasenfortschritt, der für das familiäre fortgeschrittene Schlafphasensyndrom (auch als familiäre fortgeschrittene Schlafphasenstörung bekannt) charakteristisch ist, selten. Personen mit FASPS schlafen ein und wachen 4-6 Stunden früher als die durchschnittliche Bevölkerung auf und schlafen im Allgemeinen von 7: 30pm bis 4: 30am. Sie haben auch eine frei laufende zirkadiane Periode von 22 Stunden, die deutlich kürzer ist als die durchschnittliche menschliche Periode von etwas mehr als 24 Stunden. Die verkürzte Periode, die mit FASPS verbunden ist, führt zu einer verkürzten Aktivitätsperiode, die einen früheren Schlafbeginn und -ausgleich verursacht. Dies bedeutet, dass Personen mit FASPS ihren Schlafbeginn verzögern und jeden Tag ausgleichen müssen, um sich auf den 24-Stunden-Tag einzulassen. An Feiertagen und Wochenenden, wenn die Schlafphase der durchschnittlichen Person im Vergleich zu ihrer Arbeitstagsschlafphase verzögert ist, erleben Personen mit FASPS einen weiteren Fortschritt in ihrer Schlafphase.
Abgesehen von dem ungewöhnlichen Zeitpunkt des Schlafes erleben FASPS-Patienten eine normale Qualität und Quantität des Schlafes. Wie allgemeine ASPD verursacht dieses Syndrom nicht von Natur aus negative Auswirkungen, jedoch kann Schlafentzug durch soziale Normen auferlegt werden, die dazu führen, dass Individuen den Schlaf bis zu einer sozial akzeptableren Zeit verzögern, was dazu führt, dass sie aufgrund der früher als üblichen Weckzeit den Schlaf verlieren.
Ein weiterer Faktor, der FASPS von anderen fortgeschrittenen Schlafphasenstörungen unterscheidet, ist seine starke familiäre Tendenz und lebenslange Expression. Studien betroffener Abstammungslinien haben ergeben, dass etwa 50% der direkt verwandten Familienmitglieder die Symptome von FASPS aufweisen, einem autosomal dominanten Merkmal. Die Diagnose von FASPS kann durch genetische Sequenzierungsanalyse bestätigt werden, indem genetische Mutationen lokalisiert werden, von denen bekannt ist, dass sie die Störung verursachen. Die Behandlung mit Schlaf- und Wachplanung und heller Lichttherapie kann verwendet werden, um zu versuchen, die Schlafphase auf einen konventionelleren Zeitrahmen zu verzögern, die Behandlung von FASPS hat sich jedoch als weitgehend erfolglos erwiesen. Helle Belichtung am Abend (zwischen 7:00 und 9:00), während der Verzögerungszone, wie durch die Phasenantwortkurve auf Licht angezeigt, wurde gezeigt, dass circadiane Rhythmen verzögert werden, was zu einem späteren Schlafbeginn und Offset bei Patienten mit FASPS oder anderen fortgeschrittenen Schlafphasenstörungen führt.
Entdeckungbearbeiten
1999 führte Louis Ptáček an der University of Utah eine Studie durch, in der er den Begriff familiäre fortgeschrittene Schlafphasenstörung prägte, nachdem er Personen mit einer genetischen Grundlage für eine fortgeschrittene Schlafphase identifiziert hatte. Die erste Patientin, die während der Studie untersucht wurde, berichtete von „behindernder Schläfrigkeit am frühen Abend“ und „Erwachen am frühen Morgen“; Ähnliche Symptome wurden auch bei ihren Familienmitgliedern berichtet. Zustimmende Verwandte des Erstpatienten wurden bewertet, sowie diejenigen aus zwei weiteren Familien. Die klinischen Anamnesen, Schlafprotokolle und Aktigraphiemuster der Probandenfamilien wurden verwendet, um eine hereditäre zirkadiane Rhythmusvariante zu definieren, die mit einer kurzen endogenen (d. H. Intern abgeleiteten) Periode assoziiert ist. Die Probanden zeigten einen Phasenvorsprung der Schlaf-Wach-Rhythmen, der sich nicht nur von den Kontrollpersonen unterschied, sondern auch von Schlaf-Wach-Zeitplänen, die allgemein als konventionell angesehen wurden. Die Probanden wurden auch anhand des Horne-Östberg-Fragebogens bewertet, eines strukturierten Fragebogens zur Selbsteinschätzung, mit dem die Morgen-Abend-Beziehung in menschlichen zirkadianen Rhythmen bestimmt wurde. Die Horne-Östberg-Werte von Verwandten ersten Grades betroffener Personen waren höher als die von Ehepartnern und nicht verwandten Kontrollpersonen. Während ein Großteil der Morgen- und Abendpräferenz vererbbar ist, wurde angenommen, dass das Allel, das FASPS verursacht, einen quantitativ größeren Einfluss auf die Uhrfunktion hat als die häufigeren genetischen Variationen, die diese Präferenzen beeinflussen. Zusätzlich wurde die zirkadiane Phase der Probanden unter Verwendung von Plasma-Melatonin- und Körperkerntemperaturmessungen bestimmt; Diese Rhythmen waren bei FASPS-Probanden im Vergleich zu Kontrollpersonen um 3-4 Stunden phasenverschoben. Die Ptáček-Gruppe erstellte auch einen Stammbaum der drei FASPS-Gattungen, der auf eine klare autosomal dominante Übertragung des Schlafphasenfortschritts hinwies.
Im Jahr 2001 charakterisierte die Forschungsgruppe von Phyllis C. Zee phänotypisch eine weitere von ASPS betroffene Familie. Diese Studie umfasste eine Analyse von Schlaf- / Wachmustern, Tagespräferenzen (unter Verwendung eines Horne-Östberg-Fragebogens) und die Erstellung eines Stammbaums für die betroffene Familie. In Übereinstimmung mit den etablierten ASPS-Kriterien ergab die Bewertung der Schlafarchitektur des Probanden, dass die fortgeschrittene Schlafphase eher auf eine Veränderung des zirkadianen Timings als auf eine exogene (d. H. Von außen abgeleitete) Störung der Schlafhomöostase, eines Mechanismus der Schlafregulation, zurückzuführen war. Darüber hinaus war die identifizierte Familie eine, in der ein ASPS-betroffenes Mitglied in jeder Generation vorhanden war; Im Einklang mit früheren Arbeiten der Ptáček-Gruppe deutet dieses Muster darauf hin, dass sich der Phänotyp als einzelnes Gen mit einer autosomal dominanten Vererbungsart trennt.
Im Jahr 2001 veröffentlichten die Forschungsgruppen von Ptáček und Ying-Hui Fu eine genetische Analyse von Probanden, die sich in der fortgeschrittenen Schlafphase befanden und eine Mutation in der CK1-bindenden Region von PER2 bei der Erzeugung des FASPS-Verhaltensphänotyps implizierten. FASPS ist die erste Störung, die bekannte Gene der Kernuhr direkt mit menschlichen zirkadianen Schlafstörungen in Verbindung bringt. Da die PER2-Mutation nicht ausschließlich für die Entstehung von FASPS verantwortlich ist, werden in der aktuellen Forschung weiterhin Fälle ausgewertet, um neue Mutationen zu identifizieren, die zur Störung beitragen.
Mechanismen (Per2 und CK1)Bearbeiten
Zwei Jahre nach der Meldung des Befundes von FASPS veröffentlichten Ptáčeks und Fusgruppen Ergebnisse der genetischen Sequenzierungsanalyse einer Familie mit FASPS. Sie kartierten den FASPS-Locus genetisch auf Chromosom 2q, wo damals nur sehr wenig menschliche Genomsequenzierung verfügbar war. So identifizierten und sequenzierten sie alle Gene im kritischen Intervall. Eines davon war Period2 (Per2), ein Säugetiergen, das für die Aufrechterhaltung zirkadianer Rhythmen ausreicht. Die Sequenzierung des hPer2-Gens (‚h‘ bezeichnet einen menschlichen Stamm im Gegensatz zu Drosophila- oder Mausstämmen) ergab eine Serin-zu-Glycin-Punktmutation in der Caseinkinase I (CK1) -Bindungsdomäne des HPER2-Proteins, die in vitro zu einer Hypophosphorylierung von hper2 führte. Die Hypophosphorylierung von hPER2 unterbricht die Transkriptions-Translations- (negative) Rückkopplungsschleife (TTFL), die zur Regulierung der stabilen Produktion von hPER2-Protein erforderlich ist. In einem Wildtyp-Individuum wird Per2-mRNA transkribiert und übersetzt, um ein PER2-Protein zu bilden. Große Konzentrationen von PER2-Protein hemmen die weitere Transkription von Per2-mRNA. CK1 reguliert den PER2-Spiegel durch Bindung an eine CK1-Bindungsstelle am Protein, wodurch eine Phosphorylierung ermöglicht wird, die das Protein für den Abbau markiert und den Proteinspiegel senkt. Sobald Proteine phosphoryliert sind, nehmen die PER2-Spiegel wieder ab und die Per2-mRNA-Transkription kann fortgesetzt werden. Diese negative Rückkopplung reguliert das Niveau und die Expression dieser zirkadianen Uhrkomponenten.
Ohne ordnungsgemäße Phosphorylierung von hPER2 im Falle einer Mutation in der CK1-Bindungsstelle wird weniger Per2-mRNA transkribiert und die Periode auf weniger als 24 Stunden verkürzt. Personen mit einer verkürzten Periode aufgrund dieser Phosphorylierungsstörung nehmen einen 24-Stunden-Hell-Dunkel-Zyklus mit, was zu einem Phasenvorsprung führen kann, der frühere Schlaf- und Wachmuster verursacht. Eine 22-Stunden-Periode erfordert jedoch keine Phasenverschiebung, aber eine Verschiebung kann in Abhängigkeit von der Zeit vorhergesagt werden, in der das Subjekt dem Stimulus ausgesetzt ist, visualisiert auf einer Phasenantwortkurve (PRC). Dies steht im Einklang mit Studien zur Rolle von ck1ɛ (einem einzigartigen Mitglied der CK1-Familie) in der TTFL bei Säugetieren, und es wurden weitere Studien durchgeführt, in denen bestimmte Regionen des Per2-Transkripts untersucht wurden. Im Jahr 2005 berichteten die Labors von Fu und Ptáček über die Entdeckung einer Mutation in CKIδ (eine funktionell redundante Form von ck1ɛ im Phosphorylierungsprozess von PER2), die ebenfalls FASPS verursacht. Eine A-zu-G-Missense-Mutation führte zu einer Threonin-zu-Alanin-Veränderung im Protein. Diese Mutation verhinderte die korrekte Phosphorylierung von PER2. Die Evidenz sowohl für eine Mutation in der Bindungsdomäne von PER2 als auch für eine Mutation in CKIδ als Ursachen von FASPS wird durch das Fehlen des FASPS-Phänotyps bei Wildtyp-Individuen und durch die beobachtete Veränderung des circadianen Phänotyps dieser mutierten Individuen in vitro und ein Fehlen dieser Mutationen bei allen getesteten Kontrollpersonen verstärkt. Fruchtfliegen und Mäuse, die entwickelt wurden, um die menschliche Mutation zu tragen, zeigten ebenfalls abnormale zirkadiane Phänotypen, obwohl die mutierten Fliegen eine lange zirkadiane Periode hatten, während die mutierten Mäuse eine kürzere Periode hatten. Die genetischen Unterschiede zwischen Fliegen und Säugetieren, die diesen Unterschied ausmachen circadiane Phänotypen sind nicht bekannt. Zuletzt berichteten Ptáček und Fu über zusätzliche Studien der menschlichen Per2 S662G-Mutation und der Generation von Mäusen, die die menschliche Mutation tragen. Diese Mäuse hatten eine zirkadiane Periode fast 2 Stunden kürzer als Wildtyp-Tiere unter ständiger Dunkelheit. Genetische Dosierungsstudien von CKIδ an der Per2-S662G-Mutation ergaben, dass CK1δ abhängig von der Bindungsstelle an Per2, mit der CK1δ interagiert, zu einer Hypo- oder Hyperphosphorylierung des Per2-Gens führen kann.