Hämoglobinopathien

Sind Sie sicher, dass Ihr Patient eine Hämoglobinopathie hat? Was sind die typischen Befunde für diese Krankheit?

Der Begriff Hämoglobinopathie bezieht sich auf eine Reihe von Erbkrankheiten, die aus Mutationen in den Globin-Genen (Alpha, Beta oder Gamma) resultieren. Diese Mutationen führen entweder zu einer verminderten Produktion oder zu einer veränderten Struktur des Hämoglobinmoleküls (Hb). Viele Hbs-Varianten funktionieren normal und haben keine klinischen Konsequenzen, können jedoch bei routinemäßigen Neugeborenen-Screenings entdeckt werden. Andere Hämoglobinopathien können klinische Störungen hervorrufen, am häufigsten Sichelzellenerkrankungen und Thalassämie-Syndrome.

Beta-Globin-Mutationen, die Sichelzellenanämie und Beta-Thalassämie verursachen, haben typischerweise keine Symptome in der Neugeborenenperiode aufgrund des hohen Gehalts an fetalem Hämoglobin (Hb F) und des niedrigen Gehalts an adultem Hb bei der Geburt. Diese Zustände werden häufig aufgrund abnormaler Ergebnisse des Neugeborenen-Screenings diagnostiziert.

Alpha-Globin-Gen-Deletionen können in der Neugeborenenperiode mit Anämie und / oder relativer Mikrozytose auftreten (nicht betroffene Neugeborene haben ein erhöhtes mittleres Korpuskularvolumen im Vergleich zu Erwachsenen); Der Schweregrad basiert auf der Anzahl der betroffenen Alpha-Gene (1-4 ). Schwere Anämie und Hydrops fetalis (generalisiertes Ödem, Aszites, Pleura- und Perikarderguss) treten auf, wenn keine funktionellen Alpha-Gene vorhanden sind (typischerweise 4 Gene gelöscht), während eine leichte Anämie mit Erythrozytenmikrozytose, häufig in Abwesenheit klinischer Symptome, auftritt, wenn zwei oder drei Alpha-Gene nicht funktionsfähig sind.

Eine gefundene Alpha-Globin-Genmutation (Hb Hasharon) erzeugt ein instabiles Hb, das in der Neugeborenenperiode eine Hämolyse verursacht. Symptome sind Blässe und Gelbsucht.

Gamma-Globin-Genmutationen können mit Symptomen in der Neugeborenenperiode auftreten. Diese Symptome umfassen Blässe, Gelbsucht / Hyperbilirubinämie, Splenomegalie und Zyanose.

Fetale Hämoglobinmutationen

Hb F besteht aus zwei Alpha- und zwei Gammaglobinketten. Bei der Geburt ist die Mehrheit der Hb-Produktion Hb F, während kleine Mengen von erwachsenen Hb vorhanden sind. Gammaglobin-Genmutationen sind selten und umfassen:

Mutationen, die zur Produktion eines instabilen Hb und Hämolyse führen (z. B. Hb-Sommersprossen). Symptome sind Gelbsucht, Blässe und teefarbener Urin. Die hämolytische Anämie ist oft leicht bis mittelschwer.

Mutationen, die Zyanose verursachen (z. B. Hb FM-Osaka, Hb FM-Fort Ripley, Hb F-Circleville und Hb F Toms River). Diese Mutationen verursachen entweder ein erhöhtes Methämoglobin (gebildet, wenn Eisen in Häm vom eisenhaltigen (Fe + 2) zum eisenhaltigen (Fe + 3) Zustand oxidiert wird) oder eine erhöhte Sauerstoffaffinität des abnormalen Hb. Neugeborene haben Zyanose, sind aber ansonsten klinisch gut. Es gibt oft eine Familiengeschichte von neonataler Zyanose, die sich in den ersten zwei Lebensmonaten auflöst. Es ist wichtig, die Diagnose zu stellen, um unnötige diagnostische Verfahren und Behandlungen zu vermeiden.

Welche andere Krankheit / Zustand teilt einige dieser Symptome?

Anämie mit Mikrozytose kann durch Eisenmangel durch chronische fetal-mütterliche Blutungen verursacht werden.

Hb F-Mutationen, die ein instabiles Hb und eine Hämolyse hervorrufen, sind selten, und in Ermangelung einer Familienanamnese einer solchen Mutation sollten zuerst andere Ursachen in Betracht gezogen werden.

Ursachen für Anämie und Hyperbilirubinämie beim Neugeborenen sind folgende:

Hämolytische Erkrankung des Neugeborenen aufgrund von ABO-, Rh- oder geringfügiger Blutgruppeninkompatibilität

Enzymmangel der roten Blutkörperchen, einschließlich Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel, Pyruvatkinase-Mangel

Membrandefekte der roten Blutkörperchen, einschließlich hereditärer Sphärozytose und hereditärer Elliptozytose

Infantile Pyknozytose (eine seltene Erkrankung, die eine vorübergehende hämolytische Anämie bei Neugeborenen mit peripheren Blutausstrich)

Seltene Anämien wie angeborene dyserythropoetische Anämien

Sepsis

Ursachen der Zyanose dazu gehören:

Hypoxämie / Lungenerkrankung

Herzerkrankung

Methämoglobinämie (Methämoglobinreduktasemangel, toxininduzierte Produktion von Methämoglobin)

Was hat diese Krankheit zu diesem Zeitpunkt verursacht?

Globin-Genmutationen werden vererbt

Neugeborene produzieren hauptsächlich Hbf (bestehend aus zwei Alpha- und zwei Gamma-Globin-Molekülen) und nicht die adulte Form von Hb (bestehend aus zwei Alpha- und zwei Beta-Globin-Ketten).

Beta-Globin-Mutationen (Sichelzellenanämie, Beta-Thalassämie) sind, obwohl sie bei der Geburt vorhanden sind, in der Neugeborenenperiode normalerweise nicht symptomatisch. Während der ersten 6 Lebensmonate nimmt die Gammaglobinproduktion (HBV) ab und wird durch die Betaglobinproduktion ersetzt. So entwickeln sich Symptome von Beta-Hämoglobinopathien typischerweise nach den ersten Lebensmonaten. Diese Störungen werden häufig beim Neugeborenen-Screening entdeckt.

Alpha-Globin-Genmutationen oder -deletionen können in der Neugeborenenperiode nachgewiesen werden, da Hbv aus Alpha- und Gamma-Globin-Ketten besteht. Da Alpha-Globin auch in der adulten Form von Hb vorhanden ist, bleiben diese Anomalien bestehen, nachdem der Wechsel von der fetalen zur adulten Hb-Produktion erfolgt ist.

Die meisten Mutationen bei Alpha-Thalassämie sind große Deletionen. Bei Alpha-Thalassämie können zwei Alpha-Gene auf demselben Chromosom (häufig bei Asiaten) oder eines der beiden Alpha-Gene auf einem Chromosom (häufig bei Afrikanern) gelöscht werden.

Die Hb H-Krankheit (drei fehlende Alpha-Gene) tritt am häufigsten bei Menschen südostasiatischer Abstammung auf.

Wenn vier Alpha-Gene deletiert werden (keine Alpha-Globin-Produktion), entwickelt sich eine schwere Anämie in utero und führt im Allgemeinen zu fetalem Hydrops und Tod, es sei denn, es werden Transfusionen in utero verabreicht.

Gammaglobin-Genmutationen treten in der Neugeborenenperiode auf, da der Großteil des produzierten Hb Hb F ist.

Welche Laborstudien sollten Sie anfordern, um die Diagnose zu bestätigen? Wie sollten Sie die Ergebnisse interpretieren?

Vollständiges Blutbild (CBC)

Leichte Anämie und Mikrozytose treten auf, wenn drei Alpha-Gene fehlen und das mittlere korpuskuläre Hb ebenfalls reduziert ist. Die morphologische Analyse der roten Blutkörperchen zeigt Anisozytose und Hypochromie. Die CBC kann in der Neugeborenenperiode normal sein und eine leichte Mikrozytose mit oder ohne leichte Anämie aufweisen, wenn zwei Alpha-Gene fehlen (Alpha-Thalassämie-Merkmal).

Mit Hb F-Mutationen, die zu instabilem Hbs führen, kann eine Anämie (oft normozytisch für das Alter) mit Retikulozytose beobachtet werden. Der Prozentsatz der kernhaltigen roten Blutkörperchen kann ebenfalls erhöht sein.

Einige Hb F-Mutationen, die Zyanose verursachen, können auch eine hämolytische Anämie mit leichter Anämie und Retikulozytose verursachen.

Chemiepanel

Die Gesamtbilirubin-, indirektes Bilirubin-, Lactatdehydrogenase- und Aspartattransaminase-Spiegel können infolge einer Hämolyse mit HbF-Mutationen, die ein instabiles Hb erzeugen, erhöht sein.

Hämoglobinidentifikation und -quantifizierung

Eine Reihe von Techniken kann verwendet werden, um abnormales Hbs zu identifizieren und zu quantifizieren, einschließlich Celluloseacetat- und Agarosegelelektrophoresen, Hochleistungsflüssigkeitschromatographie und isoelektrische Fokussierung. Die beiden letztgenannten Tests werden in den meisten Neugeborenen-Screening-Programmen verwendet. Einige abnormale Hbs können mit diesen Techniken identifiziert werden, während andere möglicherweise nicht identifiziert werden, da das Band mit einem normalen Hb-Band läuft.

Bei der Sichelzellenanämie wird ein Muster von FS (homozygote SS-Krankheit oder S-Beta 0-Thalassämie) oder FSC (SC-Krankheit) oder FSA (S-Beta + -Thalassämie) nachgewiesen.

Bei Beta-Thalassämie major wird nur ein „F“ -Muster beobachtet (keine Hb A-Produktion), obwohl Kinder mit Beta + -Mutationen ein gewisses Hb A (FA-Muster) aufweisen können.

Mit Alpha-Gen-Deletionen werden Gamma-Globintetramere (Hb Barts) nachgewiesen. Die Quantifizierung der Menge an Hb-Barts beim Neugeborenen liefert eine Schätzung der Anzahl fehlender Alpha-Globin-Gene, wenn auch nicht genau.

Ein Alpha-Gen fehlt: 1% -2% Hb Barts
Zwei Alpha-Gene fehlen: 2% -10% Hb Barts
Drei Alpha-Gene fehlen: 20% -30% Hb Barts
Vier Alpha-Gene fehlen: mehr als 80% Hb Barts

Einige Gammaglobin-Genmutationen erzeugen eine veränderte elektrophoretische Mobilität. Das abnormale Hb macht oft zwischen 5% und 30% des Hb aus.

Der Methämoglobinspiegel ist bei einigen Gammaglobinmutationen, die Zyanose verursachen, erhöht.

Die Sauerstoff-Hämoglobin-Dissoziationskurve (P50) kann hilfreich sein, um eine erhöhte Sauerstoffaffinität für Globin-Genmutationen nachzuweisen, die Zyanose verursachen.

Zum Nachweis instabiler Hämoglobine können spezielle Tests mit Wärmestabilität oder Isopropanol verwendet werden.

DNA-Analyse des Globin-Gens kann verwendet werden, um die Mutation zu bestätigen.

Wären bildgebende Untersuchungen hilfreich? Wenn ja, welche?

Bildgebende Untersuchungen sind im Allgemeinen nicht hilfreich. Thoraxradiographie und Echokardiographie können bei der Beurteilung eines zyanotischen Säuglings zur Beurteilung einer kardiopulmonalen Erkrankung verwendet werden.

Wenn Sie bestätigen können, dass der Patient eine Hämoglobinopathie hat, welche Behandlung sollte eingeleitet werden?

Bei Sichelzellenerkrankungen sollte die Penicillin-Prophylaxe (125 mg zweimal täglich oral) zu dem Zeitpunkt eingeleitet werden, zu dem das Kind 2-3 Monate alt ist. Das Kind sollte, falls verfügbar, an ein Sichelzellenprogramm überwiesen werden. Die frühzeitige Beratung umfasst die Erörterung der Hyposplenie und des Infektionsrisikos, die Bedeutung rechtzeitiger Impfungen und die Demonstration der Milzpalpation sowie die genetische Beratung.

Neugeborene mit Beta-Thalassämie müssen in den ersten Lebensjahren engmaschig auf Wachstum und Entwicklung, die Entwicklung von Knochenveränderungen im Gesicht (Oberkieferhyperplasie und Frontalbossing) und die Überwachung des Hb-Spiegels überwacht werden. Die Symptome entwickeln sich häufig zwischen 3 und 18 Monaten, wenn die Hb-F-Produktion nachlässt und das Kind anämischer wird. Indikationen für den Beginn einer regelmäßigen Transfusionstherapie sind anhaltende Anämie (Hämoglobin < 7 g / dl), schlechtes Wachstum oder Komplikationen einer ineffektiven Erythropoese. Eine Eisentherapie ist nicht hilfreich und könnte im Laufe der Zeit zur Entwicklung einer Eisenüberladung beitragen.

Für Neugeborene mit einem oder zwei fehlenden Alpha-Genen ist keine spezielle Behandlung erforderlich. Eisentherapie ist nicht notwendig.

Neugeborene mit Hb H-Krankheit (drei fehlende Alpha-Gene) oder Hb H Constant Spring (zwei Alpha-Gene fehlen und eine Alpha-Constant Spring-Mutation) benötigen im Allgemeinen keine Behandlung in der Neugeborenenperiode. Diese Kinder müssen im Laufe der Zeit auf Wachstum und Entwicklung sowie regelmäßige Hb-Messungen überwacht werden. Hb H Konstantfeder ist im Allgemeinen mit einer schwereren Anämie und einem schwereren klinischen Verlauf verbunden als die Hb H-Krankheit. Eisentherapie ist nicht hilfreich. Für Eltern sollte eine genetische Beratung angeboten werden.

Neugeborene mit funktionellen Hb F-Mutationen verbessern sich mit abnehmender Hb F-Produktion.

Bei instabilen HBV- oder Alpha-Globin-Mutationen sollten Kinder auf die Entwicklung einer Hyperbilirubinämie überwacht und bei Bedarf mit Phototherapie behandelt werden. Einfache oder Austauschtransfusionen sind gelegentlich erforderlich, sollten jedoch bei signifikanter Hyperbilirubinämie, bei niedrigem oder schnell fallendem Hb oder bei Symptomen einer sich verschlechternden Anämie (wie Tachykardie, S3-Galopp) in Betracht gezogen werden. Die transfundierten, normalen roten Blutkörperchen werden keiner Hämolyse unterzogen. Die CBC sollte genau verfolgt werden.

Für Hb F-Mutationen, die Zyanose verursachen, ist keine spezifische Behandlung erforderlich.

Welche Nebenwirkungen sind mit jeder Behandlungsoption verbunden?

Die Transfusionstherapie birgt das Risiko der Übertragung von Infektionskrankheiten, Transfusionsreaktionen und Flüssigkeitsüberlastung. Die Entwicklung von Alloantikörpern roter Blutkörperchen ist beim Neugeborenen ungewöhnlich. Wiederholte Transfusionen können über viele Jahre zur Entwicklung einer Eisenüberladung führen.

Was sind die möglichen Ergebnisse von Hämoglobinopathien?

Familien können beruhigt sein, dass Zyanose oder Hämolyse im Zusammenhang mit Gammaglobin-Genmutationen in den ersten Lebensmonaten verschwinden werden.

Bei Alpha-Thalassämie können Familien beruhigt sein, dass eine oder zwei Alpha-Gen-Deletionen keine klinischen Konsequenzen für das Kind haben. Die Hämoglobin-H-Krankheit (drei Alpha-Gen-Deletionen) ist lebenslang vorhanden, verursacht jedoch im Allgemeinen eine leichte bis mittelschwere Anämie. Eine Verschlechterung der Hämolyse kann in Zeiten akuter Erkrankungen beobachtet werden. Follow-up durch einen Hämatologen wird empfohlen. Vier Alpha-Gen-Deletionen sind sehr schwerwiegend und erfordern eine Behandlung mit lebenslangen Transfusionen roter Blutkörperchen und Eisenchelattherapie oder eine kurative Therapie mit Stammzelltransplantation.

Beta-Globin-Genmutationen verursachen, obwohl sie beim Neugeborenen asymptomatisch sind, Symptome bei älteren Säuglingen und während des gesamten Lebens. Follow-up durch einen Hämatologen ist notwendig. Je nach Schweregrad sind häufig lebenslange Transfusionen und Chelat-Therapie erforderlich, oder es kann eine kurative Behandlung mit Stammzelltransplantation erforderlich sein.

Was verursacht diese Krankheit und wie häufig ist sie?

Alpha-Thalassämie tritt am häufigsten bei Personen mit asiatischem und afrikanischem Hintergrund auf. Die Prävalenz des Alpha-Thalassämie-Merkmals in den Vereinigten Staaten wird auf 2% -3% bei Afrikanern und 5% -15% bei Südostasiaten geschätzt. Die Hb-H-Krankheit tritt am häufigsten bei Personen asiatischer Abstammung auf (da in dieser Population häufiger zwei Alpha-Gen-Deletionen auf demselben Chromosom auftreten). Im kalifornischen Neugeborenen-Screening-Programm betraf die HBV-Krankheit etwa 1/15.000 Geburten.

Beta-Thalassämie tritt häufig bei Personen mediterraner, afrikanischer und asiatischer Abstammung auf, und Sichelzellenkrankheiten sind in Afrika südlich der Sahara weit verbreitet, treten aber auch im Nahen Osten, in Indien und im Mittelmeerraum auf. Beta-Thalassämie betrifft Hunderttausende von Menschen weltweit. Die Prävalenz in den Vereinigten Staaten ist unbekannt, aber es wird geschätzt, dass etwa 1000 Personen betroffen sind.

In den Vereinigten Staaten sind die meisten Menschen mit Sichelzellenanämie afrikanischer oder hispanischer Abstammung. Die wahre Prävalenz der Sichelzellenanämie (alle Arten) in den Vereinigten Staaten ist unbekannt, aber es wird angenommen, dass fast 100.000 Menschen betroffen sind. Durch Neugeborenen-Screening-Programme wird die Prävalenz der Sichelzellenanämie (alle Arten) auf etwa 1/365 Geburten geschätzt.

Gamma-Globin- und Alpha-Globin-Mutationen, die instabiles Hbs oder Zyanose verursachen, sind sehr selten. Hb Hasharon, eine Alpha-Globin-Variante, ist am häufigsten in der aschkenasischen jüdischen Bevölkerung.

Wie können Hämoglobinopathien verhindert werden?

Gefährdeten Paaren kann eine genetische Beratung angeboten werden.

Bei Gammaglobin-Genmutationen ist die Krankheit mild, und oft zielt die Beratung lediglich darauf ab, Familienmitglieder aufzuklären, damit unnötige Tests bei zukünftigen Nachkommen vermieden werden können.

Partner von Frauen, die entweder Thalassämie oder Sichelzellenanämie haben oder Träger des Beta-Thalassämie-Merkmals, des Sichel-Merkmals, des Hb C- oder E-Merkmals, des Alpha-Thal-Merkmals (in cis-Konfiguration) und für bestimmte andere Varianten sind Hbs sollte getestet werden, um festzustellen, ob das Paar ein Risiko hat, ein Kind mit klinisch signifikanter Krankheit zu bekommen. Beta-Thalassämie in Kombination mit einem anderen Beta-Thalassämie-Gen oder Hb E-Gen kann Thalassämie major verursachen. In ähnlicher Weise verursacht die Kombination von Hb S mit Hb S, C, Beta-Thalassämie und bestimmten anderen Varianten eine klinisch signifikante Sichelzellenerkrankung. Genetische Beratung ist unerlässlich. Neue In-vitro-Fertilisationstechniken, die Präimplantationstests verwenden und nur nicht betroffene Embryonen implantieren, können durchgeführt werden. Chorionzottenentnahme und Amniozentese können auch zur Diagnose von Risikofeten verwendet werden.

Was ist der Beweis?

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Laufende Kontroversen bezüglich Ätiologie, Diagnose, Behandlung

Es gibt Kontroversen darüber, ob ein routinemäßiges Neugeborenen-Screening auf Hb H-Krankheit durchgeführt werden sollte. Einige argumentieren, dass die Früherkennung der Hb H-Krankheit den frühen Behandlungsverlauf nicht verändert und dass viele Kinder im Laufe der Zeit nur minimale klinische Symptome aufweisen. Andere argumentieren, dass die Neugeborenenperiode eine einzigartige Gelegenheit für das Screening auf Hb-Barts bietet (die in den ersten Lebensmonaten abnimmt, wenn die Hb-F-Produktion abnimmt) und dass die Identifizierung betroffener Kinder die Aufklärung der Familien über Anzeichen von Anämie und die Beurteilung der Splenomegalie ermöglicht. Screening-Programme verwenden häufig einen Cutoff von 25% Hb Barts, um eine Hb H-Krankheit zu melden, um die Rate falsch positiver Ergebnisse zu begrenzen.