Von der Zeit ihres Treffens in Tarsus, Kleinasien, nach Caesars Ermordung, Mark Antony wurde von Kleopatra geblendet. Er folgte ihr zurück nach Alexandria. Kleopatra gebar ihm 40 v. Chr. Obwohl Antonius nach Rom zurückkehrte und sich bereit erklärte, Octavia, die Schwester von Octavian (später Augustus genannt), zu heiraten, wurde er 37 v. Chr. Kleopatra und Antonius lebten, was einige als ein Leben der Ausschweifung und Nachsicht interpretiert haben. Es ging ihnen aber auch um den Fortbestand und die Ausweitung ihrer Macht. Als Antonius sich mit Kleopatra wiedervereinigte, bat er um finanzielle Unterstützung für seine Feldzüge. Im Gegenzug forderte Kleopatra die Rückgabe eines Großteils des östlichen Reiches Ägyptens, das von Rom übernommen worden war. Antonius Feldzüge waren erfolglos, aber er machte immer noch eine triumphale Rückkehr nach Alexandria in 34 bc, bereit für die Over-the-Top-Feier namens „die Spenden von Alexandria.“ Die Menschenmassen strömten herbei, um Kleopatra, Antonius und ihre Kinder auf goldenen Thronen sitzen zu sehen. Antonius gab bekannt, dass Caesarion Caesars Sohn war, was Octavians Position in Caesars Nachfolgelinie usurpieren würde. Antonius und Kleopatra verliehen ihren Kindern auch Land und alarmierten Octavian, als er die Nachricht hörte. Octavian begann einen Propagandakrieg gegen das Paar und überzeugte die Römer, dass Antonius einer fremden Frau römisches Land gab und dass er möglicherweise die Hauptstadt von Rom nach Alexandria verlegen würde. Infolgedessen beraubte der römische Senat Antonius seiner Macht und erklärte Kleopatra den Krieg. Octavian besiegte die gemeinsamen Streitkräfte von Kleopatra und Antonius in der Schlacht von Actium (31 v. Chr.). Antonius beging später Selbstmord und Kleopatra auch, möglicherweise durch einen Asp. Kleopatra war zum Zeitpunkt ihres Todes 39 Jahre alt und 22 Jahre lang Königin und 11 Jahre lang Partnerin von Antonius gewesen.