Diskussion
Die vorliegende Studie bewertete prospektiv eine beträchtliche Anzahl von in der Gemeinschaft lebenden Patienten mit kognitivem Verfall, die drei verschiedenen Behandlungsgruppen zugeordnet wurden: aniracetam-Monotherapie, ChEIs-Monotherapie und kombinierte Behandlung mit einem ChEI und einer nootropischen Verbindung. Es wurden auch direkte Vergleiche zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf die kurz‐ und langfristige Leistung der Patienten in einfachen und leicht zu verabreichenden neuropsychologischen Skalen wie MMSE, FRSSD, GDS und NPI durchgeführt. Angesichts der derzeit begrenzten Therapiemöglichkeiten für Demenz, Unsere Ergebnisse untermauern die allgemein akzeptierte Wahrnehmung, dass die Behandlung kognitiver Störungen ein herausforderndes Untersuchungsgebiet darstellt, da Daten, die die klinische Überlegenheit einer bestimmten Arzneimittelkategorie belegen, eher heterogen und widersprüchlich sind.
In unserer Kohorte zeigten Patienten, die mit ChEIs behandelt wurden, interessanterweise eine signifikante Verschlechterung ihrer MMSE-Leistung nach 12-monatiger Behandlung. Man könnte annehmen, dass dieser ungünstige Effekt möglicherweise auf den erhöhten Schweregrad der kognitiven Beeinträchtigung zu Studienbeginn dieser Patienten zurückzuführen ist, da die meisten ChEIs klinisch für leichte bis mittelschwere Demenz indiziert sind (mit Ausnahme von Donepezil und NMDA‐Rezeptorantagonist Memantin). Als wir uns jedoch auf die Untergruppe der Patienten mit 15 ≤ MMSE ≤ 25 konzentrierten, nämlich Patienten mit leichter bis mittelschwerer kognitiver Beeinträchtigung, beobachteten wir erneut, dass Patienten, die mit ChEIs behandelt wurden, eine signifikant schlechtere 12‐Monats‐MMSE‐Leistung zeigten im Vergleich zum Ausgangswert.
Seit der Einführung des ersten ChEI (Tacrin) im Jahr 1994 betrachten die meisten Kliniker und Patienten die cholinergen Medikamente (Donepezil, Rivastigmin, Galantamin) als die First‐Line‐Pharmakotherapie für leichte bis mittelschwere AD. Diese Medikamente haben leicht unterschiedliche pharmakologische Eigenschaften, aber sie alle wirken, indem sie den Abbau von intrasynaptischem Acetylocholin, einem entscheidenden Neurotransmitter im Zusammenhang mit dem Gedächtnis, hemmen, indem sie die Enzyme Acetylcholinesterase oder Butyrylocholinesterase in die synaptischen Spalten blockieren . Trotz der geringfügigen Unterschiede in der Wirkungsweise der drei ChEIs gibt es keine überzeugenden Beweise für klinisch bedeutsame Unterschiede zwischen ihnen in Bezug auf die Wirksamkeit . Diese Medikamente haben ihre Wirksamkeit bei der Modifizierung der klinischen Manifestationen von leichter bis mittelschwerer AD bewiesen und haben gezeigt, dass sie die globale kognitive Beeinträchtigung und den Verlust von ADL im Zusammenhang mit AD für mindestens 6 Monate signifikant verzögern . Eine große Anzahl internationaler, gut konzipierter (multizentrischer, randomisierter, placebokontrollierter, doppelblinder) Studien hat die Rolle von ChEIs als symptomatische Erstbehandlung für Patienten mit AD und anderen Formen von Demenz wie vaskulärer und gemischter Demenz belegt. Aus diesem Grund sollten unsere Ergebnisse zur Verschlechterung der MMSE bei mit ChEIs behandelten Patienten unbedingt mit Vorsicht betrachtet und interpretiert werden. Eine mögliche Erklärung für diese Befunde könnte die Tatsache sein, dass wir ein mäßig empfindliches und eher grobes neuropsychologisches Instrument zur kognitiven Beurteilung (MMSE) verwendet haben, das möglicherweise nicht mit absoluter Zuverlässigkeit den tatsächlichen kognitiven Status der untersuchten Patienten widerspiegelt. Auf der anderen Seite verfügt unsere Abteilung über eine langjährige beträchtliche klinische Erfahrung mit dieser Skala und hat durchweg festgestellt, dass sie gut mit den kognitiven Ergebnissen bei Patienten mit Demenz und vor allem mit dem Fortschreiten ihrer kognitiven Leistung im Laufe der Zeit korreliert. Dennoch besteht immer noch die Möglichkeit, dass MMSE möglicherweise nicht in der Lage ist, alle klinisch relevanten kognitiven Domänen unserer Studienpopulation angemessen widerzuspiegeln. Die in unserer Studie beobachtete Verschlechterung der Wirkung von ChEIs basierte auf einer einzigen kognitiven Skala mit mäßiger Sensitivität und sollte nicht als allgemeine Verschlechterung der kognitiven Domänen aller Patienten interpretiert werden. Außerdem kann ein gewisses Maß an weiterer kognitiver Verschlechterung unabhängig von der symptomatischen Behandlung beobachtet werden, und es ist daher schwierig, einen kausalen Zusammenhang herzustellen. Andererseits gibt es noch einige Bedenken hinsichtlich der Anwendung von ChEIs im klinischen Alltag, die sich hauptsächlich auf ihre klinische Langzeitwirksamkeit , ihre gesundheitsökonomische Kostenwirksamkeit und ihr Sicherheitsprofil beziehen, insbesondere bei älteren dementen Patienten mit schwerer Komorbidität und Polypharmazie (Angst vor pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Wechselwirkungen) . Die endgültige schlüssige Antwort darauf, ob ChEIs eine kostengünstige Behandlung für Patienten mit AD darstellen (wie durch mehrere Überprüfungen und Metaanalysen angezeigt), kann nur durch zusätzliche groß angelegte Studien gegeben werden, in denen sowohl wirtschaftliche Daten als auch Parameter der klinischen Wirksamkeit untersucht werden.
Was Aniracetam betrifft, zeigten die mit diesem Wirkstoff behandelten Patienten nach 6 und 12 Monaten eine angemessene Aufrechterhaltung ihrer gesamten neuropsychologischen Parameter. Sie zeigten auch ein signifikant verbessertes emotionales Profil nach 3 Monaten (bewertet von GDS), das jedoch nach 6 und 12 Monaten nicht anhielt. Ein möglicher Grund für diesen Mangel an Bedeutung nach 12 Monaten könnte die relativ geringe Anzahl von Patienten sein, die mit Aniracetam behandelt wurden, weshalb weitere Studien an einer größeren Anzahl dementer Patienten erforderlich sind. Die Tatsache, dass wir Unterschiede in GDS gefunden, aber nicht in NPI, zeigt an, dass aniracetam einen stimmungsaufhellenden Nutzen bieten könnte, während wir keine Beweise fanden seine Rolle bei der Linderung anderer Aspekte der Demenz Psychopathologie wie Apathie zu unterstützen, Unruhe, und Angst. Ein weiterer interessanter Befund unserer Studie war die bessere 6-monatige MMSE-Leistung, die bei mit Aniracetam behandelten Patienten beobachtet wurde, verglichen mit Patienten, die mit ChEIs behandelt wurden, innerhalb der Subpopulation von Patienten mit 15 ≤ MMSE ≤ 25. Im Gegensatz zu diesen Ergebnissen wurde in einer früheren Studie von Tsolaki et al. Beim Vergleich von Nootropika mit ChEIs wurde vorgeschlagen, dass ChEIs bei Patienten mit leichter Demenz in Bezug auf die kognitive Leistung besser abschneidet als Nootropika . In derselben Studie erwiesen sich Nootropika jedoch bei mäßiger Demenz nach 12 Monaten als ChEIs überlegen, während in der gesamten Studienpopulation und bei Patienten mit schwerer Demenz keine signifikanten Unterschiede beobachtet wurden . Diese Ergebnisse bestätigen die Ergebnisse der vorliegenden Studie in Bezug auf vergleichbare Langzeitwirkungen zwischen Aniracetam und ChEIs, insbesondere bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer kognitiver Beeinträchtigung.
Aniracetam wurde klinisch auf seine kognitionssteigernden Wirkungen bei Patienten mit kognitiven Störungen mit ziemlich ermutigenden Ergebnissen untersucht . Ergebnisse von Studien an älteren Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz vom Alzheimer-Typ legen nahe, dass Aniracetam von klinischem Nutzen sein kann, Weitere Studien sind erforderlich, um sein Wirksamkeitsprofil zu bestätigen, und um diejenigen Patienten genauer zu definieren, die am wahrscheinlichsten auf die Behandlung mit Nootropika ansprechen . Aniracetam in einer Dosis von 1500 mg / Tag zeigt ein ausgezeichnetes Verträglichkeitsprofil und hat sich als wirksamer als Placebo und klinisch überlegen gegenüber Piracetam erwiesen. Basierend auf vorläufigen Erkenntnissen bei der Behandlung von Patienten mit Demenz zerebrovaskulären Ursprungs scheint Aniracetam außerdem eine vielversprechende therapeutische Option bei vaskulärer Demenz zu sein.
Sein pleiotroper Wirkungsmechanismus, der Synaptogenese, Neuroprotektion und verbesserte synaptische Plastizität fördert, könnte zum Teil für seine kognitiven und antidepressiven Wirkungen verantwortlich sein. Aniracetam ist ein pyrrolidinon-haltiges nootropic Mittel, das als doppelter allosterischer positiver Modulator von AMPA‐empfindlichen und metabotropic Glutamatempfängern in einer Vielzahl von Systemen, einschließlich intaktes Hirngewebe und kultivierte Neuronen benimmt. Die experimentell beobachtete Potenzierung der glutamatergen Aktivität durch Aniracetam liefert die molekulare Erklärung für die klinische Wirksamkeit von Nootropika als Kognitionsverstärker . Zusätzlich zur direkten Verbesserung der glutamatergen synaptischen Übertragung aktiviert Aniracetam die Nikotinrezeptoren von Acetylocholin in Gehirnneuronen und stellt teilweise die mangelhafte cholinerge Neurotransmission wieder her, die den grundlegenden funktionellen Defekt bei AD darstellt . Experimentelle Studien an Ratten haben zusätzliche neurobiologische Wirkungen von Aniracetam offenbart, wie eine indirekte Verstärkung der dopaminergen Neurotransmission durch ihre cholinerge Aktivität , eine erhöhte Expression von neurotrophen und neuroprotektiven Faktoren wie BDNF (Brain‐Derived Neurotrophic Factor) und eine verbesserte synaptische Übertragung . Der experimentelle Befund erhöhter BDNF-Spiegel nach Exposition gegenüber Aniracetam könnte die wissenschaftliche Grundlage für die signifikante antidepressive Wirkung von Aniracetam bilden, die sich auch in der vorliegenden Studie manifestierte. Gegenwärtig gibt es relativ wenige klinische Daten über die möglichen gedächtnisstabilisierenden Wirkungen von Aniracetam bei Patienten mit Demenz und MCI. Andererseits, Jüngste Entdeckungen in der Verhaltenspharmakologie bieten neue Indikationen für Aniracetam bei der Behandlung verschiedener ZNS-Störungen, einschließlich Impulsivität, Angst und Unruhe, Depression, posttraumatische Belastungsstörung, Schlafstörungen, und kardiovagale Anomalien . Um diese neuen vielversprechenden Indikationen zu validieren, sind auf jeden Fall weitaus mehr klinische Studien erforderlich.
In Bezug auf die kombinierte Behandlung beobachteten wir einen bemerkenswerten Rückgang der MMSE- und FRSSD-Parameter der Patienten nach 6 und 12 Monaten. Als wir unsere Analyse jedoch auf Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz beschränkten, verschwand dieser auffällige Unterschied, was darauf hindeutet, dass diese paradoxe langfristige Verschlechterung möglicherweise durch den schlechten anfänglichen kognitiven Zustand der Patienten beeinflusst wurde. Interessanterweise scheint die Kombination von ChEIs mit einem Nootropikum die langfristigen Ergebnisse von Patienten mit relativ leichter bis mittelschwerer Demenz günstig zu beeinflussen, und dieser Befund könnte wichtige klinische Implikationen haben.
In der vorliegenden Studie haben wir uns entschieden, keinen vorgegebenen MMSE-Bereich als Einschlusskriterium zu verwenden, da wir Patienten in mehreren Stadien kognitiver Beeinträchtigungen untersuchen wollten, die entweder mit ChEIs oder mit Aniracetam oder mit der Kombination behandelt wurden. Infolgedessen haben wir sowohl schwer als auch leicht bis mittelschwer beeinträchtigte Patienten in unsere Analyse einbezogen. Wenn es jedoch um direkte Vergleiche zwischen Behandlungsgruppen in Bezug auf die kurz‐ und langfristige klinische Wirksamkeit ging, wählten wir eine repräsentative Subpopulation unserer Kohorte, bestehend aus 151 dementen Patienten mit 15 ≤ MMSE ≤ 25, die hauptsächlich aus leicht bis mäßig betroffenen Patienten bestanden. Unsere Ergebnisse in Bezug auf die positiven Ergebnisse von mit Aniracetam behandelten Patienten im Vergleich zu ChEIs und kombinierter Behandlung nach 6 und 12 Monaten betreffen Patienten innerhalb des spezifischen MMSE‐Bereichs und können nicht auf stärker beeinträchtigte Patienten extrapoliert werden. Darüber hinaus kann nicht ausgeschlossen werden, dass die mit Aniracetam beobachtete Erhaltung der kognitiven Funktion teilweise durch seine potenziellen psychotropen oder antidepressiven Wirkungen vermittelt wird.
Unsere Studie weist aufgrund ihrer offenen Natur mehrere Einschränkungen auf. Zunächst war es nicht placebokontrolliert, was zu einer Verzerrung in Bezug auf die Gruppe ohne Behandlung führte. Diese Patienten waren nie wegen Demenz behandelt worden (nicht bereit dazu) oder hatten sich entschieden, die Behandlung mindestens 2 Jahre vor der Einschreibung abzubrechen. Da diese Patienten einen mittleren MMSE-Score von 13 hatten.7, nämlich fortgeschrittene kognitive Beeinträchtigung, wurde es als relativ unethisch angesehen, ihnen ein Placebo-Mittel zur Verfügung zu stellen. Auf der anderen Seite war es nützlich, sie als Kontrollarm in unserer Studie zu haben, um zu bestätigen, dass Patienten mit AD, wenn sie im Kampf gegen Demenz nicht unterstützt werden, sich innerhalb eines Jahres mit hoher Wahrscheinlichkeit sowohl in kognitiven als auch in funktionellen Parametern verschlechtern die Notwendigkeit einer frühzeitigen unterstützenden Behandlung jeglicher Art. Darüber hinaus mussten wir sieben Probanden aus der Analyse ausschließen, die nicht richtig in eine bestimmte Behandlungsgruppe eingeteilt werden konnten, da sie die Therapie zu einem mittleren Zeitpunkt der Nachsorge wechselten. In Anbetracht der Tatsache, dass diese Patienten in Bezug auf ihre Ausgangsmerkmale (vergleichbare demografische Merkmale, Art der kognitiven Beeinträchtigung, Schweregrad der Demenz), Gründe für den Wechsel und das anfängliche Regime gut ausbalanciert waren, war nicht zu erwarten, dass ihre Entfernung aus der Analyse erhebliche Auswirkungen auf die Ergebnisse unserer Studie hatte. Darüber hinaus hätten wir eine umfassendere Batterie neuropsychologischer Instrumente zur Bewertung von Patienten verwenden können. Wir wählten stattdessen vier einfache, einfach durchzuführen, und repräsentative Skalen, angetrieben von den Besonderheiten der griechischen dementen Bevölkerung und der Fähigkeit unserer klinischen Neuropsychologen, die spezifischen Skalen schnell zu verabreichen, und mit signifikanter Genauigkeit und Reproduzierbarkeit. Die relativ geringe Anzahl von Patienten, die jeder Behandlungsgruppe zugeordnet sind, ist ebenfalls eine weitere Einschränkung. Trotz der bestehenden methodischen Einschränkungen glauben wir, dass unsere Studie einige Trends aufdeckt, die wichtige klinische Implikationen haben könnten, wenn sie durch weitere groß angelegte Studien bestätigt werden. Trotz der Fülle experimenteller Beweise für die neurobiologischen Wirkungen von Aniracetam sind die klinischen Studien, die sein therapeutisches Potenzial untersuchen, begrenzt. Die vorliegende Studie versucht, die bestehende Lücke in der wissenschaftlichen Literatur zu überbrücken und weiteren Forschern den Anreiz zu geben, mit prospektiven, besser gestalteten Studien die möglichen Auswirkungen von Aniracetam bei einer großen Anzahl von Patienten mit Demenz zu testen.
Angesichts des offenen Charakters unserer Studie ist Vorsicht geboten, um unsere Ergebnisse sorgfältig zu interpretieren, und es können keine sicheren Schlussfolgerungen gezogen werden. Basierend auf unseren vorläufigen Ergebnissen schließen wir jedoch, dass Aniracetam, ein Nootropikum mit einem AMPA‐potenzierenden und neuroprotektiven Wirkmechanismus, in weiteren klinischen Studien getestet werden sollte, um zu beweisen, ob es endlich einen Platz im therapeutischen Armamentarium gegen kognitive Störungen verdient. Sein Sicherheitsprofil erscheint vielversprechend; Seine Wirksamkeit muss noch bestimmt werden.