Komplikationen der intrathekalen Chemotherapie bei Erwachsenen: Einzelinstitutionserfahrung bei 109 konsekutiven Patienten

Zusammenfassung

Akute lymphoblastische Leukämie und andere aggressive lymphoide Malignome wie Burkitt-Leukämie / Lymphom weisen eine hohe Inzidenz einer Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) auf. Verschiedene solide Tumoren, insbesondere Brustkrebs, können auch als Spätkomplikation in das ZNS metastasieren und verheerende Auswirkungen haben. Die intrathekale (IT) Chemotherapie bestehend aus Methotrexat, Cytarabin oder den beiden in Kombination wird häufig zur Prophylaxe und Behandlung von ZNS-Metastasen eingesetzt. Aufgrund der hohen Toxizität dieser Chemotherapeutika sind ihre Nebenwirkungsprofile jedoch potenziell katastrophal. Die Inzidenz von Neurotoxizität sekundär dazu Chemotherapie ist in der pädiatrischen Literatur gut definiert, wird aber bei Erwachsenen schlecht berichtet. Hier untersuchten wir die Inzidenz von neurologischen und nicht-neurologischen Nebenwirkungen sekundär dazu Chemotherapie bei 109 aufeinanderfolgenden erwachsenen Patienten über einen Zeitraum von zwei Jahren in Krankenhäusern, die mit unserer Einrichtung verbunden sind. Von 355 IT-Chemotherapien, die diese Patienten erhielten, führten 11 (3, 10%) zu Parästhesien oder Lähmungen, die wir in unserer Analyse als signifikante neurologische Ereignisse definierten. Wir untersuchten auch kleinere Ereignisse, die nach einer Chemotherapie auftraten, einschließlich Rückenschmerzen, Kopfschmerzen, Fieber, Erbrechen und Asthenie. Mindestens eine davon trat nach 30,70% der Chemotherapie-Dosen auf. Kliniker, die an der Versorgung von Patienten beteiligt sind, die es erhalten Chemotherapie sollte sich dieser Befunde bewusst sein und Behandlungsoptionen in Betracht ziehen niedrigere Neurotoxizitätsrate wie hochdosiertes systemisches Methotrexat.

1. Einleitung

Fortschritte in der Behandlung vieler hämatologischer und solider Tumor-Malignome haben die krankheitsfreien Überlebensraten verbessert. Leider sind solche Verbesserungen mit einer erhöhten Häufigkeit von Rückfällen in den Leptomeningen oder im ZNS-Parenchym verbunden, am häufigsten bei aggressiven lymphoiden Malignomen wie akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL), Burkitt-Lymphom / Leukämie und lymphoblastischem Lymphom . Leptomeningeale Metastasen können auch solide Tumoren komplizieren, wobei das Brustkarzinom am häufigsten assoziiert ist . Es wurden mehrere Behandlungen entwickelt, um bösartige Zellen im ZNS anzugreifen, um diese Ereignisse zu verhindern, am häufigsten intrathekale (IT) Chemotherapie. Die für die intrathekale Anwendung in den USA zugelassenen Chemotherapeutika umfassen Methotrexat, Cytarabin, liposomales Cytarabin und Thiotepa . Die Planung und Dosierung dieser Medikamente variiert je nachdem, ob sie zur Prophylaxe oder Behandlung eingesetzt werden. Kortikosteroide sind häufig enthalten Chemotherapie, am häufigsten Hydrocortison, um die Zytotoxizität zu erhöhen und das Risiko einer chemischen Arachnoiditis zu verringern . Die meisten prophylaktischen Therapien für Leukämie und Lymphome enthalten Methotrexat, entweder als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Cytarabin.

Das Ziel der IT-Chemotherapie ist es, die ZNS-Arzneimittelexposition durch direkte CSF-Einführung zu maximieren und gleichzeitig systemische Arzneimitteltoxizitäten zu reduzieren . Der enge therapeutische Index und die hohen potenziellen Toxizitäten dieser Mittel bedeuten, dass ihre Verabreichung potenziell katastrophale Folgen haben kann. Die chemische Arachnoiditis, ein akutes Syndrom, das Stunden nach der Injektion auftritt und durch Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Erbrechen, Fieber, Meningismus und Pleozytose der Gehirnflüssigkeit gekennzeichnet ist, gehört zu den häufigsten und potenziell schwerwiegendsten Auswirkungen . Es wurde auch über schwerere Symptome berichtet, darunter Cauda equina-Syndrom, Enzephalitis, Papillenödem, Myelopathie, Querschnittslähmung, Hirnnervenlähmung und Krampfanfälle . Es ist möglich, dass die Inzidenz neurologischer Komplikationen in diesem Umfeld unterschätzt wird, da Fälle möglicherweise nicht erkannt oder nicht gemeldet werden. Um die Inzidenz neurologischer Komplikationen nach der IT-Therapie besser zu charakterisieren, untersuchten wir sequentielle erwachsene Patienten, die sie über einen Zeitraum von zwei Jahren in unserer Einrichtung erhielten. Wir dokumentierten Anzeichen und Symptome einer Neurotoxizität, die vor der Verabreichung nicht vorhanden waren und sich danach akut entwickelten. Wir bieten ein anschauliches Fallbeispiel, gefolgt von einer Analyse der Ereignisse bei 109 aufeinanderfolgenden Patienten.

2. Methoden

Wir schlossen erwachsene Patienten mit hämatologischen und soliden Tumoren ein, die ES erhielten Chemotherapie zwischen Januar 2014 und Dezember 2015 im Jackson Memorial Hospital und Sylvester Comprehensive Cancer Center. Primärer Endpunkt war die Entwicklung neuer Symptome, die auf Neurotoxizität und/oder Arachnoiditis innerhalb von vierzehn Tagen nach Verabreichung der Chemotherapie hinweisen, insbesondere Lähmungen, Parästhesien, Kopfschmerzen, Rückenschmerzen / Nackensteifigkeit, Asthenie, Fieber, Übelkeit oder Erbrechen. Zusätzliche sensorische und Sphinkterstörungen, die auch mit Arachnoiditis in Verbindung gebracht werden können, wurden nicht zuverlässig dokumentiert und von der Analyse ausgeschlossen. Wir definierten Lähmungen und Parästhesien als signifikante neurologische Ereignisse für die Zwecke der Analyse und die anderen Nebenwirkungen als geringfügige Ereignisse. Diese Aufteilung sollte eine Unterscheidung zwischen schwerwiegenderen neurologischen Toxizitäten ermöglichen Chemotherapie von Ereignissen mit geringeren Auswirkungen auf die Lebensqualität und / oder systemischer Natur.

Die bekannte ZNS-Beteiligung wurde wie folgt definiert: (1) CSF positiv für Malignität durch Zytologie und / oder Durchflusszytometrie aus Proben, die zum Zeitpunkt der Verabreichung oder zuvor in Verbindung mit der aktuellen Malignität des Patienten gesammelt wurden; (2) kontrastverstärkte MRT des Gehirns und / oder des Rückenmarks, die gemäß dem Bericht des behandelnden Radiologen eine leptomeningeale Karzinomatose zeigt .

Patienten- und Krankheitsvariablen wurden zwischen den Behandlungsmodalitäten unter Verwendung des Chi-Quadrat-Tests für kategoriale Daten und des Mann-Whitney-U-Tests für kontinuierliche Daten verglichen. Das relative Risiko wurde unter Verwendung von univariaten Poisson-Regressionsmodellen geschätzt, um die Wirkung dieser Merkmale auf ein spezifisches unerwünschtes Ereignis in Bezug auf die Behandlungsmodalitäten zu bewerten. Die Tests waren zweiseitig und die Befunde wurden bei p < 0,05 als statistisch signifikant angesehen. Alle Analysen wurden mit SAS- und R-Software durchgeführt.

Diese Studie war eine retrospektive klinische Überprüfung, die keine Interaktion mit Patienten beinhaltete, und daher war von unserem Institutional Review Board keine spezifische Einwilligung nach Aufklärung jedes Patienten erforderlich. Alle Informationen, die zur Identifizierung einzelner Patienten führen könnten, wurden ausgeschlossen. Alle befolgten Verfahren entsprachen den ethischen Standards des zuständigen Ausschusses für Humanversuche (institutionell und national) und der Helsinki-Erklärung von 1975 in der 2008 überarbeiteten Fassung.

3. Ergebnisse

3.1. Illustrativer Fall, schwere neurologische Komplikationen der IT-Chemotherapie

Eine 61-jährige hispanische Frau mit einer Vorgeschichte von Stadium IV diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) wurde zur Salvage-Therapie mit Rituximab, Dexamethason, hochdosiertem Cytarabin und Cisplatin (R-DHAP) zugelassen. Sie hatte zuvor sechs Zyklen von Rituximab, Cyclophosphamid, Adriamycin, Vincristin und Prednison (R-CHOP) mit zwölf Milligramm intrathekalem (IT) Methotrexat (MTX) prophylaktisch in jedem Zyklus abgeschlossen.

Am Tag 1 von R-DHAP erhielt der Patient ES MTX 12 mg mit Cytarabin 50 mg. Durchflusszytometrie und Zytologie aus der Lumbalpunktion waren negativ auf Malignität. Am nächsten Tag klagte der Patient über einen nicht positionierten Kopfschmerz, dessen Intensität mit 7 von 10 bewertet wurde. Die Kopfschmerzen waren mit Photophobie, Übelkeit ohne Erbrechen und Doppeltsehen verbunden. Sie leugnete Nackensteifigkeit oder Fieber. Paracetamol linderte die Schmerzen nicht, aber Sumatriptan sorgte für eine leichte Linderung. Am dritten Tag berichtete sie über bilaterale Schwäche der unteren Extremitäten, rechts größer als links. Sie berichtete auch über die Unfähigkeit, als Folge der Schwäche, der rektalen Inkontinenz und der Harnverhaltung zu gehen. Die Schwäche entwickelte sich in den folgenden Tagen zu einer bilateralen Lähmung der unteren Extremitäten.

Die neurologische Untersuchung war signifikant für die rechte laterale Rektusparese (mit dem Rest der Hirnnervenuntersuchung unauffällig), verminderte Kraft aller Muskelgruppen in den bilateralen unteren Extremitäten, verminderte Reflexe in den bilateralen Patella- und Achillessehnen, positives Babinski auf der rechten Seite und vermindertes Gefühl für leichte Berührung über dem Kreuzbein, den hinteren Oberschenkeln und dem Perineum. Die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung waren vor der Verabreichung der Chemotherapie nicht vorhanden. Sechs Tage nach Symptombeginn ergab die wiederholte LP erneut negative Liquoruntersuchungen (CSF) auf Beteiligung maligner Zellen. Das CSF-Gesamtprotein war auf 131 mg / dl erhöht, Glukose und Gesamtzellzahl lagen innerhalb normaler Grenzen und Gramfärbung und Kultur waren negativ. MRT der Lenden- und Brustwirbelsäule zeigten eine leichte Verstärkung der ventralen und dorsalen Nervenwurzeln der Cauda equina, insbesondere bei T12-L3, und eine diffuse Signalanomalie des zentralen Rückenmarks, die am deutlichsten von T6-L2 ausging (Abbildung 1 (a)). Die Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns zeigte eine symmetrische FLAIR-Signalanomalie im Hirnstamm und im Kleinhirn ohne Diffusionsbeschränkung oder abnormale Verstärkung (Abbildungen 1 (b) -1 (d)).

(ein)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Abbildung 1

Es wurde keine andere Ätiologie für ihre Symptome identifiziert, und sie wurden einer intrathekalen Chemotherapie-induzierten Neurotoxizität zugeschrieben. Die Patientin erholte sich nicht von der neurologischen Funktion, und ihr systemisches Lymphom entwickelte sich leider bald darauf. Sie trat in die Hospizpflege ein und starb infolge von Komplikationen ihres systemischen Lymphoms.

3.2. Aufeinanderfolgende Fallserien

Während des Studienzeitraums erhielten 109 Patienten eine IT-Chemotherapie, von denen 74 (68%) männlich und 35 (32%) weiblich waren. Vierundvierzig (40%) waren Hispanics. Das mittlere Patientenalter betrug 50 Jahre; Die Altersspanne lag zwischen 20 und 88 Jahren. Die häufigste Diagnose war das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (40%), gefolgt von B-Zell-ALL (28%), T-Zell-ALL (8%) und Burkitt-Lymphom (8%). Sechzehn (15%) der Patienten waren HIV-positiv und 3 (2,8%) hatten chronisches Nierenversagen. Zum Zeitpunkt der Behandlung hatten 33 (30%) Patienten eine ZNS-Beteiligung (Tabelle 1). Die mediane Anzahl der IT-Chemotherapiedosen pro Patient betrug 2 (Bereich 1-12).

Die Therapie bestand aus Methotrexat allein, Cytarabin allein oder Methotrexat + Cytarabin. Weder Thiotepa noch Topotecan wurden in beiden Einrichtungen bei erwachsenen Patienten während des fraglichen Zeitraums angewendet. Die Gesamtzahl der registrierten IT-Dosen betrug 355. Es gab 150 Dosen Methotrexat allein, 18 Dosen Cytarabin allein und 187 Dosen Cytarabin + Methotrexat.

Die Raten jedes Symptoms pro Verabreichung der Chemotherapie sind in Tabelle 2 und Abbildung 2 dargestellt. Wir bestimmten auch die Rate, mit der jedes Symptom pro Patient über alle verabreichten Dosen auftrat (Tabelle 2). Die signifikanten neurologischen Ereignisse Lähmungen und / oder Parästhesien traten nach 11 Dosen (3, 10%) bei 9 Patienten (8, 26%) auf. Geringfügige Ereignisse traten nach 109 Dosen (30,70%) bei 29 Patienten (26,61%) auf. Wir dokumentierten nur neu auftretende Symptome, da die systemischen Veränderungen Fieber, Übelkeit, Erbrechen und Asthenie, die mit chemischer Arachnoiditis einhergehen können, auch aus anderen Gründen in dieser Patientenpopulation auftreten können (siehe Diskussion). Wir verglichen die Raten unerwünschter Ereignisse zwischen den drei Behandlungsmodalitäten, stellten jedoch keine signifikanten Unterschiede fest (Tabelle 2). Wenn liposomales Cytarabin (Depocyte) mit der nicht-liposomalen Formulierung verglichen wurde, gab es erneut keinen signifikanten Unterschied in den Raten unerwünschter neurologischer Ereignisse. Es bestand jedoch eine signifikante Korrelation zwischen der Anzahl der IT-Behandlungen, die ein Patient erhielt, und der Wahrscheinlichkeit, dass mindestens eine Nebenwirkung auftrat (Korrelationskoeffizient 0, 35, p = 0, 001).

Abbildung 2

Wir untersuchten auch die Korrelation zwischen unerwünschten neurologischen Ereignissen und unabhängigen Variablen, insbesondere HIV-Status, Nierenversagen und bekannter ZNS-Beteiligung. Bei Patienten mit bekannter ZNS-Beteiligung wurde ein Risiko für jedes Ereignis mit grenzwertiger statistischer Signifikanz festgestellt (RR = 2,9, 95% -KI = 0,99-8,49, p = 0,052), jedoch mit hoher Signifikanz, wenn nur geringfügige Ereignisse berücksichtigt wurden (RR = 4,35, 95% -KI = 1,85-10,24, p = 0,0008). Es wurden keine Unterschiede bei Patienten mit Nierenversagen oder HIV festgestellt.

4. Diskussion

Gesamtinzidenz der akuten Neurotoxizität von IT MTX bei Kindern beträgt 3-11% , aber die Überprüfung der Literatur zeigt, dass die Raten bei Erwachsenen nicht gut definiert sind. Wir berichten über Raten signifikanter unerwünschter neurologischer Ereignisse nach einer IT-Chemotherapie, die entweder als Prophylaxe oder zur Behandlung einer bekannten leptomeningealen Beteiligung in unserem medizinischen Zentrum über einen Zeitraum von zwei Jahren angewendet wurde. Wir fanden heraus, dass diese Ereignisse nach 3,1% der IT-Chemotherapiedosen auftraten und 8,26% der Patienten in unserer aufeinanderfolgenden Fallserie betrafen. Geringfügige Nebenwirkungen traten häufiger auf, traten nach 30, 70% der Dosen auf und betrafen 26.61% der Patienten mindestens einmal im Verlauf ihrer Therapie. Wir fanden eine starke Korrelation zwischen der Anzahl der erhaltenen IT-Behandlungen und der Wahrscheinlichkeit, mindestens eine Nebenwirkung zu erleiden. Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Rückenschmerzen und Fieber waren am häufigsten — allesamt bekannte Symptome einer chemischen Arachnoiditis. Unsere Ergebnisse zeigen eine Inzidenz von neurologischen Nebenwirkungen sekundär zur intrathekalen Chemotherapie bei Erwachsenen signifikant höher als bei Kindern und die höher sein kann als das, was allgemein von Praktikern wahrgenommen wird.

Obwohl Symptome wie Kopf- und Rückenschmerzen im Zusammenhang mit einer Lumbalpunktion nicht ungewöhnlich sind, sollten sich Kliniker auch bewusst sein, dass diese Symptome auf den Beginn einer signifikanteren Toxizität hinweisen können. Methotrexat wird typischerweise als Hauptursache für solche Neurotoxizitäten angenommen , aber Cytarabin ist auch eine bekannte Hauptursache . Unsere Serie zeigte keine Unterschiede im relativen Risiko neurologischer Nebenwirkungen zwischen MTX, Cytarabin oder den beiden in Kombination. Jabbour et al. bewertete neurologische Komplikationen sekundär dazu liposomales Cytarabin in Kombination mit hochdosiertem Methotrexat als prophylaktische Behandlung bei Patienten mit ALL und fand die Inzidenz schwerer Komplikationen bei 16% . Eine kleinere retrospektive Übersicht von Gállego Pérez-Larraya et al. liposomales Cytarabin, das als Prophylaxe bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom verabreicht wurde, berichtete, dass 28% der Patienten eine mittelschwere oder schwere Neurotoxizität entwickelten . Es wurde festgestellt, dass die Vorbehandlung mit oralem Dexamethason die Nebenwirkungen der Depotform von Cytarabin (DTC) verringert .

IT Chemotherapie sowohl zur Therapie als auch zur Prophylaxe der ZNS-Beteiligung ist seit mehreren Jahrzehnten eine tragende Säule für die medizinische Behandlung von Leukämie und Lymphom in der ganzen Welt und für Patienten mit leptomeningealer Beteiligung durch solide Tumoren . Das Überleben von Patienten mit leptomeningealer Ausbreitung der Krankheit ist jedoch gering, während die Inzidenz von Früh- und Spätkomplikationen damit verbunden ist Chemotherapie kann hoch sein . Mehrere Studien haben gezeigt, dass systemisch hochdosiertes (HD) MTX die Ansprechrate oder das Überleben von Patienten mit ZNS-Beteiligung verbessern kann . Glantz et al. behandelte 16 Patienten mit neoplastischer Meningitis aus einer Vielzahl von soliden Tumoren und Lymphomen mit HD MTX allein und verglich retrospektiv die Ergebnisse mit 15 Patienten, die mit einer Standard-IT-Chemotherapie behandelt wurden . Signifikant längeres medianes Überleben wurde bei Patienten gefunden, die HD IV MTX erhielten (13, 8 Monate) im Vergleich zu denen, die es erhielten MTX (2, 3 Monate; P = 0, 003). Tägliche CSF-Proben wurden gesammelt und MTX-Konzentrationen wurden gemessen, was zeigte, dass die IV-Verabreichung überlegene CSF-MTX-Spiegel erreichte. Da der Liquorfluss von den Ependymzellen im Gehirn bis zur Cauda equina erfolgt, wo er resorbiert wird, war die Verabreichung davon MTX in den Bereich zwischen L2 und L3 war suboptimal. ES Topotecan wurde mit einigem Erfolg bei pädiatrischen Malignomen aufgrund günstiger pharmakokinetischer Eigenschaften eingesetzt . Bei Erwachsenen zeigte Topotecan als Monotherapie jedoch keinen klinischen Nutzen gegenüber Standardtherapien in einer multizentrischen Phase-2-Studie für Patienten mit meningealer Beteiligung durch eine Malignität . Eine spätere Fallserie zeigte jedoch anekdotisch, dass bestimmte Patienten einen klinischen Nutzen von bis zu 12 Monaten erzielen können Topotecan .

Olmos-Jimenez et al. durchführung einer beobachtenden und prospektiven Studie in Spanien zur Bewertung der standardisierten intrathekalen Dreifach-Chemotherapie bei erwachsenen Hämatologie-Onkologie-Patienten über einen Zeitraum von 18 Monaten . Ähnlich wie in unserer Studie wurden unerwünschte Ereignisse nach Verabreichung einer Chemotherapie aufgezeichnet; Diese Studie war jedoch wesentlich kleiner und enthielt nur 20 Patienten und 56 Behandlungen. Die Studienpopulation bestand zu 75% aus Männern, 50% der Patienten hatten ein Non-Hodgkin-Lymphom und 5% hatten eine vorbestehende leptomeningeale Erkrankung. Unerwünschte Ereignisse traten nach 39, 3% der 56 aufgezeichneten Dosen auf. Die überwiegende Mehrheit der Ereignisse (96,7%) waren die Klassen 1-2, wobei nur ein Ereignis die Klasse 3 war. Wie in unserer Studie war das am häufigsten aufgezeichnete unerwünschte Ereignis Kopfschmerzen, gefolgt von Erbrechen und Schwindel. Ein Anwendungsereignis (1,8%) führte zu einer sensomotorischen Polyneuropathie Grad 2.

5. Einschränkungen

Da unsere Studie retrospektiv war, ist die Fähigkeit, die Kausalität der Symptome zu bestimmen, begrenzt, und wir erkennen an, dass die untersuchte Population zusätzliche Gründe hatte, einige der berichteten Symptome zu entwickeln. Zukünftige Studien sollten untersuchen, ob die gleichzeitige Verabreichung von Wirkstoffen, die eine Neuropathie verursachen können, wie Vincristin, zu erhöhten Raten neurologischer Ereignisse führen kann mit der Verabreichung einer systemischen Chemotherapie. Wir glauben jedoch, dass für die große Mehrheit der Vorfälle, die wir hier analysiert haben, der Zeitpunkt der Symptome in Bezug darauf Die Chemotherapie-Verabreichung spiegelt einen wahrscheinlichen ursächlichen Zusammenhang wider. Eine weitere Einschränkung dieser Studie ist, dass wir prophylaktische Maßnahmen wie die Verabreichung von Hydrocortison als unabhängige Variablen in unserer Analyse aufgrund der geringen Anzahl und der unvollständigen Dokumentation nicht-pharmazeutischer Interventionen nicht spezifisch trennen konnten. Fragen zur Wirksamkeit von Interventionen zur Verhinderung von IT-Chemotoxizitäten werden wahrscheinlich am besten durch prospektive Studien beantwortet. Die Verwendung der Common Toxicity Criteria (CTC) zur Definition der Symptome wurde in Betracht gezogen und hätte die von uns berichteten Nebenwirkungen leichter mit den Erfahrungen in anderen Institutionen vergleichbar gemacht. Dies war jedoch für die Zwecke dieser retrospektiven Analyse nicht möglich, bei der die Patientencharakteristik nicht konsistent den Kriterien entsprach. Dies ist eine weitere Angelegenheit, für die eine prospektive Studie gut geeignet wäre.

6. Schlussfolgerung

Der häufigste Ansatz zur Verhinderung der Ausbreitung hämatologischer Tumore im ZNS ist die Chemotherapie mit oder ohne Bestrahlung. Seine Verwendung sollte nicht verworfen werden, aber Praktiker sollten sich der möglichen Komplikationen und einer Häufigkeit bewusst sein, die höher sein kann als allgemein wahrgenommen. Die Berücksichtigung alternativer, weniger toxischer Therapieformen wie systemischer HD MTX kann gerechtfertigt sein und könnte, wie hervorgehoben, in einigen Fällen wirksamer sein.

Datenverfügbarkeit

Die gepoolten statistischen Daten, die zur Unterstützung der Ergebnisse dieser Studie verwendet wurden, sind im Artikel enthalten. Weitere Details zur Unterstützung der Ergebnisse dieser Studie sind vom entsprechenden Autor auf Anfrage erhältlich, Wir können jedoch keine Daten veröffentlichen, die zur Identifizierung bestimmter Patienten führen könnten.

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären keine für diese Arbeit relevanten Interessenkonflikte.

Danksagung

Diese Studie wurde vom Sylvester Comprehensive Cancer Center finanziert.