Eine mögliche vorbeugende Behandlung für Morbus Crohn, eine Form der entzündlichen Darmerkrankung, wurde in einem Mausmodell und unter Verwendung immunreaktiver T-Zellen von Patienten mit Morbus Crohn nachgewiesen.
Diese Forschung, geführt von der University of Alabama in Birmingham Forscher Charles O. Elson, MD, Professor für Medizin, konzentrierte sich auf eine Teilmenge von T-Zellen, bekannt als T-Speicher oder Tm-Zellen. Die UAB-Forscher verwendeten eine Triple-Punch-Behandlung, um Tm-Zellen zu entfernen und die Anzahl der T-regulatorischen oder Treg-Zellen zu erhöhen. Beide Ergebnisse waren in der Lage, Colitis in einem T-Zell-Transfer-Mausmodell zu verhindern, und sie hatten ähnliche hemmende Wirkungen auf immunreaktive CD4-positive T-Zellen, die aus Blutproben von Morbus Crohn-Patienten isoliert wurden.
Diese Ergebnisse, sagt Elson, unterstützen eine mögliche Immuntherapie, um entzündliche Darmerkrankungen zu verhindern oder zu lindern.
Einige Hintergrundinformationen sind erforderlich, um zu verstehen, wie und warum die Triple-Punch-Behandlung, über die in der Zeitschrift Science Immunology berichtet wurde, funktioniert.
Entzündliche Darmerkrankungen resultieren aus einer Überaktivierung der Immunantwort gegen Darmmikroben in genetisch anfälligen Wirten. Ein spezifisches mikrobielles Antigen, das diese Überreaktion durch kurzlebige T-Effektorzellen verursacht, ist Flagellin, die Proteinuntereinheit bakterieller Flagellen, die langen schwanzartigen Strukturen, die sich wie ein Propeller drehen, um Bakterien beweglich zu machen.
Eine Gruppe von immundominanten Flagellinen sind solche aus der Familie der Lachnospiraceae, einschließlich CBir1; Mehr als die Hälfte der Morbus Crohn-Patienten hat eine erhöhte serologische Reaktivität gegenüber CBir1 und verwandten Flagellinen.
Im Gegensatz zu den kurzlebigen T-Effektorzellen, die wie Soldaten wirken, um Infektionen zu bekämpfen, dienen T-Gedächtniszellen als Wächter, die sich an eine frühere Begegnung mit Flagellinen erinnern. Sie sind langlebig und ruhig, mit einem niedrigen Stoffwechsel. Wenn sie durch eine neue Begegnung mit Flagellinantigenen reaktiviert werden, durchlaufen sie einen tiefgreifenden Stoffwechselübergang und expandieren schnell zu einer großen Anzahl pathogener T-Effektorzellen.
Dieser Stoffwechselschalter wird von einem Signalprotein, mTOR, gesteuert, das sich in der Tm-Zelle befindet.
Daher ist die Aktivierung von mTOR für die Expansion von T-Zellen notwendig, was es zu einem unausweichlichen metabolischen Kontrollpunkt macht, um aktivierte Tm-Zellen zu erzeugen. Es ist auch der Kontrollpunkt für T-naïve Zellen, die Flagellin zum ersten Mal begegnen.
So stellten Elson und Kollegen die Hypothese auf, dass die Aktivierung von CD4-positiven Tm- oder T-Naïve-Zellen durch Flagellin-Antigene, während gleichzeitig der metabolische Checkpoint durch die Verwendung von mTOR-Hemmung heruntergefahren würde, zum Tod oder zum Fehlen der normalen Immunantwort auf ein Antigen führen würde, das Anergie genannt wird. Diese Effekte umfassen zwei Teile der Triple-Punch-Behandlung, wobei der dritte die Induktion von Treg-Zellen ist.
Die Aktivierung wurde durch ein synthetisches Peptid ausgelöst, das mehrere Wiederholungen eines CBir1-Epitops aufwies. Ein solches Peptid kann selektiv Gedächtniszellen stimulieren, ohne eine angeborene Immunantwort zu aktivieren.
Um den metabolischen Checkpoint abzuschalten, verwendeten die UAB-Forscher zwei vorhandene Medikamente, Rapamycin und Metformin. Rapamycin hemmt direkt mTOR, und Metformin trägt zu dieser Hemmung bei, indem es eine Kinase namens AMPK aktiviert, die die mTOR-Aktivität negativ reguliert.
Elson nennt diese Behandlung Zellaktivierung mit gleichzeitiger metabolischer Checkpoint-Hemmung oder CAMCI.
Die parenterale Anwendung von CAMCI bei Mäusen zielte erfolgreich auf flagellinspezifische CD4-positive T-Zellen der Mikrobiota ab, was zu einem signifikanten Antigen-spezifischen CD4-positiven T-Zelltod, einer beeinträchtigten Entwicklung und einer beeinträchtigten Reaktivierung von CD4-positiven Gedächtnisreaktionen und einer erheblichen Induktion einer CD4-positiven Treg-Zellantwort führte. Es verhinderte Colitis im Mausmodell und hatte ähnliche hemmende Wirkungen auf Mikrobiota-Flagellin-spezifische CD4-positive T-Zellen, die von Patienten mit Morbus Crohn isoliert wurden.
Für eine mögliche zukünftige Behandlung von Patienten mit Morbus Crohn ist es unwahrscheinlich, dass nur ein einzelnes Flagellin eine große Wirkung hat, sagt Elson. „Stattdessen erwarten wir die zukünftige Verwendung eines synthetischen Multi-Epitop-Peptids, das mehrere CD4-positive T-Zell-Flagellin-Epitope enthält, um viele Mikrobiota-Flagellin-reaktive CD4-positive Tm-Zellen anzugreifen“, sagte Elson. „Abhängig von der serologischen oder CD4-positiven T-Zellantwort auf bestimmte Mikrobiota-Antigene könnte dieser CAMCI-Ansatz als personalisierte Immuntherapie auf Personen mit unterschiedlichen Epitopkombinationen zugeschnitten werden.“
Elson sieht diesen CAMCI-Ansatz als intermittierende Pulstherapie zur Aufrechterhaltung der Remission bei Patienten mit Morbus Crohn. „Und mit Autoantigen-Epitopen, die in Zukunft besser untersucht werden“, sagte er, „könnte dieser Ansatz erweitert werden, um andere entzündliche oder Autoimmunerkrankungen wie Typ-1-Diabetes oder Multiple Sklerose zu behandeln.“
In Industrieländern leiden drei von 1.000 Menschen an einer entzündlichen Darmerkrankung. Seine Hauptformen, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, haben erhebliche Morbidität und hohe medizinische Versorgungskosten, und keine aktuelle Therapie verändert die natürliche Geschichte dieser Krankheiten.
Co-Autoren mit Elson, in der Studie „CD4-positive T-Zell-Aktivierung und gleichzeitige mTOR metabolische Hemmung können Mikrobiota-spezifische Gedächtniszellen abtragen und Colitis verhindern“, sind Qing Zhao, Lennard W. Duck, Katie L. Alexander und Peter J. Mannon, UAB Department of Medicine; Fengyuan Huang, UAB Department of Genetics, Informatics Institute; und Craig L. Maynard, UAB Department of Pathology.
Die Unterstützung kam von einem Litwin IBD Pioneers Grant der Crohn’s and Colitis Foundation und den National Institutes of Health Grants DK071176, DK118386, AI27667, AR048311 und RR-20136.
An der UAB hat Elson den Basil I. Hirschowitz Stiftungslehrstuhl für Gastroenterologie inne.