Was verursacht MLD?
Die metachromatische Leukodystrophie (MLD) wird autosomal-rezessiv vererbt und am häufigsten durch eine Mutation in einem Gen namens Arylsulfatase A (ASA), auch Sulfatidsulfatase genannt, verursacht. Das von ASS produzierte Protein ist im Lysosom vorhanden, einem Kompartiment der Zelle, das sich auf die allgemeine „Bereinigung“ der Zelle spezialisiert hat. Möglicherweise hören Sie, dass MLD als lysosomale Speicherstörung bezeichnet wird, da ASS ein lysosomales Enzym ist. MLD kann auch durch einen Defekt in Saposin B (auch als Cerebrosidsulfat-Aktivator bezeichnet) verursacht werden, einem Protein, das für die ordnungsgemäße Funktion von ASS erforderlich ist.
ASS wird für den Abbau von Sulfatiden, auch Glycolipid-Cerebrosidsulfate genannt, benötigt, bei denen es sich um Fette handelt, die im Myelin vorhanden sind. Wenn ASS mangelhaft ist, bauen sich die Sulfatide im Myelin zu hohen Konzentrationen auf, stören die Myelinstruktur und verursachen eine Demyelinisierung sowohl im Zentralnervensystem als auch im peripheren Nervensystem. Die Sulfatide bauen sich auch in den viszeralen Organen (wie den Nieren) auf und werden in hohen Konzentrationen im Urin ausgeschieden.
Früher wurde eine Störung, die als multipler Sulfatase-Mangel (MSD) bekannt war, manchmal als Teilmenge von MLD angesehen. Während viele Symptome von MSD denen von MLD ähnlich sind, haben wir uns entschieden, sie als separate Störung zu klassifizieren. Um mehr über MSD zu erfahren, lesen Sie bitte unser MSD Fact Sheet.
Was sind die Symptome von MLD?
Es gibt drei Formen der MLD, die durch das Erkrankungsalter definiert sind. Die späte infantile Form der MLD ist die häufigste und verursacht Symptome im Alter zwischen 1 und 2 Jahren. Die juvenile Form tritt im Allgemeinen zwischen dem 4. und 12. Lebensjahr auf, und die adulte Form tritt nach dem 14. Lebensjahr auf. Wie bei allen Leukodystrophien können die Symptome sehr unterschiedlich sein, obwohl in allen Fällen ein fortschreitender Verlust der körperlichen und geistigen Funktion über einen relativ längeren Zeitraum auftritt. Im Allgemeinen, je früher der Beginn, desto schneller das Fortschreiten der Krankheit.
Late Infantile MLD
Nach einer Zeit des scheinbar normalen Wachstums und der Entwicklung können sich Fähigkeiten wie Gehen und Sprechen verschlechtern. Sobald sich klinische Symptome bemerkbar machen, scheinen sie sich über einen Zeitraum von mehreren Monaten rasch zu entwickeln, wobei sich Stabilisierungs- und Rückgangsperioden abwechseln. Das Kind wird schließlich bettlägerig, unfähig, unabhängig zu sprechen oder zu füttern. In diesem Stadium kann es zu Anfällen kommen, die schließlich verschwinden. Kontrakturen sind häufig und anscheinend schmerzhaft. Das Kind kann in diesem Stadium immer noch lächeln und auf die Eltern reagieren, kann aber schließlich blind werden und weitgehend nicht mehr reagieren. Das Schlucken wird schließlich schwierig und eine Ernährungssonde wird notwendig. Mit moderner Behandlung und Pflege kann das Kind 5-10 Jahre überleben. Der Tod tritt im Allgemeinen als Folge einer Infektion wie Lungenentzündung auf, im Gegensatz zu einer direkten Folge der MLD. Andere Symptome, die auftreten können, sind unten aufgeführt, zusammen mit Definitionen der medizinischen Terminologie als notwendig.
- Entwicklungsverzögerung
- Hypotonie: verminderter Muskeltonus
- Esotropie: schielende Augen
- Psychomotorische Regression
- Unbeholfenheit
- Spastik: erhöhte Reflexe
- Nystagmus: Art der abnormalen Augenbewegung
- Schwäche
- Verminderte Sprache
- Krampfanfälle
- Ataxie: Verlust der Fähigkeit, Muskelbewegungen zu koordinieren
- Tetraplegie: lähmung vom Hals abwärts
- Eventuelles Fehlen freiwilliger Funktionen
Juvenile MLD
Der Beginn liegt im Allgemeinen zwischen 4 und 12 Jahren, und die Symptome treten im Allgemeinen zuerst in den frühen Schuljahren auf, in denen eine motorische Störung oder ein Rückgang der schulischen Leistung auftritt. Das Kind kann Schwierigkeiten haben, Anweisungen zu befolgen, und Verhaltensstörungen können auftreten. Symptome können Inkontinenz, Schwierigkeiten beim Gehen und verschwommene Sprache sein. Wenn die Symptome fortschreiten, können Kinder Anfälle, abnormale Körperhaltungen und Zittern entwickeln und schließlich die Gehfähigkeit verlieren. Die Endstadien der Krankheit ähneln der späten infantilen Form (siehe oben). Immer mehr Patienten leben bis ins Erwachsenenalter.
Erwachsene MLD
Erste Symptome können bereits nach 14 Jahren und erst nach 50 Jahren auftreten. Die ersten Anzeichen sind typischerweise eine Veränderung der Persönlichkeit, schlechte Arbeitsleistung und emotionale Labilität. Erste psychiatrische Diagnosen wie Schizophrenie oder Depression sind häufig. Alkohol- und Drogenmissbrauch kann ebenfalls auftreten. Es kommt schließlich zu einem fortschreitenden Verlust kognitiver und motorischer Funktionen, der sich normalerweise über 1-3 Jahrzehnte erstreckt.
MLD kann auch die Gallenblase betreffen. Die Nierenfunktion ist nicht beeinträchtigt.
Wie wird MLD diagnostiziert?
Wenn ein Kind einige der zuvor beschriebenen Symptome zeigt, kann eine Reihe von biochemischen Untersuchungen und bildgebenden Untersuchungen des Gehirns durchgeführt werden.
Biochemische Bewertungen
Da die häufigste Ursache für MLD ein ASS-Mangel ist, kann eine Blutprobe oder eine Hautstanzbiopsie entnommen und die ASS-Aktivität gemessen werden; eine geringe Aktivität deutet auf MLD hin. Es sollte jedoch beachtet werden, dass eine niedrige ASA-Aktivität nicht unbedingt auf eine MLD hinweist. Es gibt eine Mutation im ASS-Gen, die als „Pseudodefizienz-Allel“ bekannt ist und zu einer Verringerung der ASS-Aktivität führt. Dieses Pseudodefizienzallel verursacht jedoch nicht direkt MLD. . Ungefähr 10% der Bevölkerung trägt dieses Pseudodefizienzallel, daher sollten biochemische Ergebnisse in Verbindung mit anderen Tests interpretiert werden. Andere Studien, die durchgeführt werden können, umfassen die Messung von Sulfatiden im Urin, einen Test auf erhöhtes Liquorprotein, verlangsamte Nervenleitung und Änderungen des elektrischen Potentials, die auf Leukodystrophie hinweisen können.
Pränataldiagnostik für MLD ist verfügbar.
Bildgebende Untersuchungen des Gehirns
Eine MRT (Magnetresonanztomographie) kann durchgeführt werden, um nach Störungen der weißen Substanz zu suchen, die für MLD charakteristisch sind.
Wie wird MLD behandelt?
Derzeit ist die einzige Behandlung für MLD eine Knochenmarktransplantation; dies bedeutet, dass Zellen, die normales ASS produzieren, in den Patienten eingeführt werden und das normale ASS-Protein dann in die defizitären Zellen aufgenommen wird, wodurch Sulfatide in diesen Zellen abgebaut werden können. Dies ist jedoch nur für diejenigen nützlich, die präsymptomatisch sind oder sehr milde neurologische Manifestationen aufweisen. Dies unterstreicht, wie wichtig es ist, asymptomatische Brüder und Schwestern von Patienten mit MLD zu testen. Diese Behandlung kann den Krankheitsverlauf verlangsamen und die Lebensqualität des Patienten erhöhen.
Wie entwickelt sich die Forschung zu MLD hin zu besseren Behandlungen?
Wissenschaftler haben sehr hart daran gearbeitet, mehr über MLD zu erfahren, und ihre Arbeit hat zur Identifizierung des genetischen Defekts geführt, der an der Krankheit beteiligt ist. Bestehende Studien haben sich auf die Gentherapie in einem Mausmodell von MLD konzentriert. Ein harmloses Virus wurde modifiziert, um das aktive ASS-Protein zu produzieren, und das Virus wurde dann in die Maus eingeführt. Es wurde gezeigt, dass diese Therapie Mäuse vor einigen der mit MLD beobachteten Verschlechterungen schützt, einschließlich Lernfähigkeit, Verhaltensdefiziten und einigen der neuropathologischen und neurologischen Beeinträchtigungen. Die für MLD beim Menschen charakteristische Demyelinisierung wird jedoch im Mausmodell nicht beobachtet, so dass nicht klar ist, ob diese Art der Behandlung den Demyelinisierungsprozess verlangsamen könnte.
Siehe auch
- MedlinePlus
- ClinicalTrials.gov für Informationen zur Naturkundestudie