Monogene Krankheiten (Tabelle 1) sind seltene Krankheiten, die auf genetische Varianten mit großen Auswirkungen auf den Krankheitsstatus zurückzuführen sind. Aufgrund der hohen Penetranz solcher Varianten wird die Krankheit typischerweise klassisch mendelsch vererbt (z. B. dominant oder rezessiv). Die bekanntesten monogenen Atemwegserkrankungen sind CF und α1-Antitrypsin-Mangel, aber Hunderte von seltenen monogenen Erkrankungen der Atemwege wurden beschrieben. Wir verweisen den interessierten Leser auf die Website Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), die ein umfassendes, maßgebliches und ständig aktualisiertes Kompendium menschlicher Gene und genetischer Phänotypen darstellt (siehe weiterführende Literatur).
| Gen / Locus | Genname | Chromosomal Ort # |
Genprodukt: Proteinfunktion | Krankheit |
|---|---|---|---|---|
| CFTR | CF transmembran leitfähigkeit regler |
7q31.2 | Ionen kanal: chloride transport | CF |
| SERPINEA1 | α1-antitrypsin | 14q32.13 | Serine protease inhibitor | α1-antitrypsin deficiency (COPD, emphysema, liver disease) |
| DNAI1 | Dynein, axonemal, intermediate chain 1 |
9p13.3 | Dynein arm: ciliary function | CILD1, with or without situs inversus (Kartagener syndrome) |
| CYBB | p91-phox (phagocyte oxidase): beta subunit of cytochrome b, component of the phagocyte NADPH oxidase complex |
Xp11.4 | Killing of microbes in phagocytes by generation of reactive oxygen species |
CGD, X-linked |
| CYBA | p22-phox (phagocyte oxidase): alpha subunit of cytochrome b, component of the phagocyte NADPH oxidase complex |
16q24.3 | Abtötung von Mikroben in Phagozyten durch Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies |
CGD, autosomal rezessiv |
| SFTPC | Tensid, lungenassoziiert Protein C |
8p21.3 | Tensidproteine sind essentiell für Lungenfunktion, Verhinderung des Lungenkollapses durch Senkung der Oberflächenspannung |
Atemnotsyndrom von Frühgeburt |
| SFTPB | Tensid, pulmonal-assoziiertes Protein B |
2p11.2 | Tensidproteine sind essentiell für die Lungenfunktion und verhindern den Lungenkollaps durch Senkung der Oberflächenspannung |
Atemnotsyndrom von Frühgeburt |
Tabelle 1 – Monogene Atemwegserkrankungen (mendelsch vererbt). Nur sieben von mehr als 100 bekannten monogenen Atemwegserkrankungen werden als Illustration dargestellt. #: p bezieht sich auf den kurzen Arm des Chromosoms. q bezieht sich auf den langen Arm des Chromosoms. Die Ortsnummern nach p und q geben den relativen Abstand zu den Zentromeren der Chromosomen wieder (Konvention zur Nummerierung). CF: Mukoviszidose; COPD: chronisch obstruktive Lungenerkrankung; CILD1: Ziliardyskinesie, primär 1; NADPH: Nicotinamidadenindinukleotidphosphat; CGD: chronische granulomatöse Erkrankung.
Mukoviszidose
CF ist eine autosomal-rezessive genetische Störung (d. h. Beide vererbten Kopien des Gens müssen mutiert sein, damit die Krankheit auftreten kann; oder anders ausgedrückt, eine gesunde Kopie des Gens reicht aus, um CF zu verhindern), verursacht durch Mutationen im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator ) auf Chromosom 7. Das CFTR-Protein ist ein Ionenkanal, der den Transport von Chloridionen (Cl-) in Epithelzellen in den Atemwegen sowie in Bauchspeicheldrüse, Leber, Darm und Haut reguliert. Mehr als 1000 Mutationen des CFTR-Gens wurden beschrieben. In Europa ist die ΔF508-Mutation (eine Deletion von drei DNA-Basen) am häufigsten. Das resultierende CFTR-Protein hat eine fehlende Aminosäure (Phenylalanin) in Position 508. Einer von 25 Menschen europäischer Abstammung trägt ein mutiertes Allel von CFTR, und eine Person in 2000-3000 ist von CF betroffen. Die verschiedenen CFTR-Mutationen verursachen unterschiedliche CFTR-Proteindefekte, die den Transport von Chlorid und Natrium über Epitheloberflächen beeinträchtigen und zu dickviskosen Sekreten (z. B. Schleim oder Schleim) führen.
CFTR-Modulatoren und -Potentiatoren sind Arzneimittel, die darauf abzielen, den zugrunde liegenden Defekt, der zu CF führt, zu korrigieren, indem sie die Funktion des CFTR-Proteins modifizieren. Da die therapeutischen Wirkungen von CFTR-Modulatoren auf individuellen Proteindefekten beruhen, ist die Kenntnis des Genotyps beider Allele des CFTR-Gens für eine geeignete Patientenauswahl erforderlich. Beispielsweise zielt Ivacaftor, das im Januar 2012 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zur Anwendung zugelassen wurde, auf die spezifische CFTR-Mutation G551D ab (bei der Glycin in Position 551 durch Asparaginsäure ersetzt wird), verbessert die Lungenfunktion und reduziert Atemwegssymptome und Lungenexazerbationen bei Patienten mit CF, die mindestens eine G551D-CFTR-Mutation aufweisen.
α1-Antitrypsinmangel
α1-Antitrypsin ist ein Proteasehemmer, der hauptsächlich in der Leber produziert wird und die Lunge vor proteolytischen Schäden durch das Enzym Neutrophile Elastase schützt. α1-Antitrypsin wird vom SERPINA1-Gen (auch als PI bekannt) codiert. Wie CF ist α1-Antitrypsin-Mangel eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die 1 in 2000-5000 Personen in Europa betrifft. Es erhöht das Risiko von Lebererkrankungen, COPD und Emphysem. Diejenigen mit zwei Kopien der schwersten „Z“ -Mutation (PI ZZ-Genotyp) haben sehr niedrige Serumproteinspiegel von α1-Antitrypsin. Zigarettenrauchen erhöht das COPD-Risiko bei α1-Antitrypsin-defizienten Patienten stark, was zu einem schweren, früh einsetzenden Emphysem aufgrund der Zerstörung der Alveolarsepten in der Lunge als Folge des Protease-Antiprotease–Ungleichgewichts führt.
Primäre Ziliardyskinesie
Die primäre Ziliardyskinesie (PCD) oder das immotile Zilien-Syndrom ist eine genetisch heterogene autosomal-rezessive Erkrankung, die durch Funktionsverlust verschiedener Teile der Zilien verursacht wird, die die Epithelzellen der Atemwegsschleimhaut auskleiden und für die Beseitigung von Sekreten und Fremdstoffen verantwortlich sind. Patienten mit PCD leiden an wiederkehrenden Infektionen der oberen und unteren Atemwege, die häufig zu Bronchiektasen führen, einer abnormalen Erweiterung der Atemwege. Etwa die Hälfte der Menschen mit PCD hat ein Kartagener-Syndrom, bei dem PCD mit Situs inversus kombiniert wird (ein Zustand, bei dem die Position der Hauptorgane ein Spiegelbild der normalen Anordnung ist).
Andere monogene Erkrankungen umfassen Krankheiten, die durch Mutationen in Tensidproteinen verursacht werden, die für die Verringerung der Spannungskräfte während der Atmung entscheidend sind. Eine durch Mutationen in Tensidproteingenen verursachte Funktionsstörung des Tensids führt zu einem Atemnotsyndrom der Frühgeburt. Mutationen in Cytochrom b, einem Enzym, das an der Abtötung von Mikroben in Phagozytenzellen beteiligt ist, prädisponieren Individuen für wiederkehrende Infektionen der Atemwege (siehe Abschnitt über chronische granulomatöse Erkrankungen später in diesem Kapitel).
Siehe das gesamte Kapitel Genetische Suszeptibilität