Die Pathophysiologie von PBA hat dazu beigetragen, therapeutische Behandlungen zu leiten. Gegenwärtig vorherrschende Theorien legen nahe, dass PBA auftritt, wenn Nervenbahnen, die emotionale Reaktionen im Gehirn modulieren, unterbrochen werden, insbesondere „absteigende Wege vom Gehirn (wie die Frontallappen) zum Kleinhirn durch die Basis Pontis.“6 Medizinische Störungen oder Zustände wie Parkinson—Krankheit (PD), Multiple Sklerose (MS), Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Alzheimer-Krankheit (AD), TBI und Schlaganfall, die zu einer Störung dieser Wege führen, können die charakteristischen Symptome von PBA hervorrufen – unwillkürliches und unkontrollierbares Lachen und / oder Weinen.4,7 Die primären Neurotransmitter, die an PBA beteiligt sind, sind Serotonin und Glutamat, und pharmakologische Behandlungen haben sich auf Medikamente konzentriert, die diese Neurotransmitter modulieren.1,8,9
Verwalten von PBA
Überblick über Off-Label-Therapien
Bis 2010 gab es kein von der FDA zugelassenes Medikament mit einer Indikation für PBA. Kliniker hatten konsequent mehrere Klassen von Medikamenten in einer Off-Label-Art und Weise verwendet, um es zu behandeln. Medikamente in diesen Klassen werden zur Behandlung verschiedener Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) eingesetzt und zielen auf Serotonin-, Glutamat- oder Dopaminrezeptoren ab.8 Wie beim Off-Label-Drogenkonsum üblich, unterstützen Fallstudien und kleine klinische Studien einen solchen Einsatz bei PBA.10
Trizyklische Antidepressiva
Klassische trizyklische Antidepressiva (TCAs) werden häufig zur Behandlung von PBA eingesetzt. Die TCAs wirken als Alpha-1-Adrenorezeptorantagonisten, Histamin-H1-Rezeptorantagonisten, Muskarinrezeptorantagonisten, Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, 5-HT-Wiederaufnahmehemmer und 5-HT2A-Rezeptorantagonisten mit unterschiedlichen Affinitäten.11 Als qualitativer Indikator dafür, dass sich PBA von Depressionen unterscheidet, treten Patientenreaktionen auf TCAs typischerweise bei niedrigeren TCA-Dosen auf als bei Depressionen.8,10 Die Zeit bis zur beobachtbaren Linderung von PBA-Symptomen kann auch kürzer sein als die Linderung depressiver Symptome durch TCAs.12 Mit begrenzten placebokontrollierten Studien mit TCAs zur Behandlung von PBA und niedrigeren Dosen typischerweise verwendet,1 Die vergleichende Wirksamkeit von TCAs ist unklar. Obwohl die niedrigeren Dosen die Risiken mindern könnten13 können die bekannten Nebenwirkungen (UE) von TCAs ihre Verwendung bei der Behandlung von PBA einschränken. Zu den anticholinergen Wirkungen gehören verschwommenes Sehen, Verstopfung, trockener Mund, Gedächtnisstörungen und Harnverhalt.14 Andere unerwünschte Nebenwirkungen umfassen Sedierung und Arzneimittelwechselwirkungen (z. B. Cytochrom-P450-2D6-Inhibitoren können den TCAs-Spiegel erhöhen).1,11 Darüber hinaus können die potenziellen kardialen Risiken einer QT-Verlängerung, Orthostase und Tachykardie auch die Verschreibung von TCAs für PBA einschränken.14-17 Zur Behandlung von PBA sind die Dosisbereiche der üblicherweise für PBA verwendeten TCAs (z. B. Amitriptylin, Imipramin und Nortriptylin) in der Tabelle aufgeführt 1.3,8,18
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) werden auch off-label zur Behandlung von PBA verwendet. Sie blockieren die Wiederaufnahme von Serotonin an neuronalen Synapsen, indem sie den 5-HT-Transporter selektiv hemmen.19 Wie bei den TCAs beschränkt sich der Nachweis der Wirksamkeit von SSRI bei der Behandlung von PBA meist auf Fallstudien und kleine klinische Studien.1 Die relativen Wirkungsgrade von SSRIs sind daher auch in Bezug auf die Behandlung von PBA nicht ganz klar. Die Dosisbereiche der SSRIs, die üblicherweise off-label für PBA verwendet werden (z. B. Citalopram, Escitalopram und Sertralin), sind in Tabelle 1 aufgeführt.3,8,18 Bei der Verwendung von SSRIs sind häufige Nebenwirkungen Mundtrockenheit, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit und sexuelle Funktionseffekte wie Schwierigkeiten bei der Ejakulation oder beim Orgasmus, vaginale Schmierschwierigkeiten und erektile Dysfunktion.20 Aufgrund ihrer spezifischen Wirkungen auf Serotonin müssen mögliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln für das Serotonin-Syndrom berücksichtigt werden.20,21
Andere zentral wirkende Wirkstoffe
Andere Arzneimittel wurden für PBA verwendet, hauptsächlich in Fallstudien und begrenzten klinischen Studien. Diese Medikamente umfassen andere Antidepressiva (z. B. Mirtazapin, Reboxetin, Venlafaxin), Lamotrigin, Carbidopa / Levodopa und Amantadin (basierend auf seiner Wirkung als nicht kompetitiver Inhibitor des N-Methyl-D-Aspartat-sensitiven ionotropen Glutamatrezeptors).3,8
Off-Label-Verschreibung von verschreibungspflichtigen Medikamenten ist eine legitime medizinische Praxis, die in der Regel für Fälle reserviert ist, in denen es keine FDA-zugelassene Therapie für eine bestimmte Erkrankung gibt oder wenn zugelassene Therapien für einen bestimmten Patienten unwirksam, nicht toleriert oder kontraindiziert sind.22-24 Verschreibende Ärzte und Apotheker sollten sicherstellen, dass eine angemessene Patientenaufklärung und Zustimmung zur Off-Label-Anwendung vorliegt.24 Bei allen Off-Label-Anwendungen von Arzneimitteln gegen PBA besteht der empfohlene und klinisch umsichtige Ansatz darin, mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und schrittweise zu titrieren, um den gewünschten therapeutischen Nutzen zu erzielen.1,8
Überblick über die von der FDA zugelassene Therapie: Dextromethorphan und Chinidin
Derzeit ist das einzige von der FDA zugelassene Medikament zur Behandlung von PBA eine Kapselformulierung, die Dextromethorphanhydrobromid (20 mg) und Chinidinsulfat (10 mg) kombiniert. Die Anfangsdosis beträgt 1 Kapsel täglich für 7 Tage, mit einer Erhöhung auf 1 Kapsel alle 12 Stunden als Erhaltungsdosis.18 Erstmals von der FDA im Oktober 2010 zugelassen, 25 Dextromethorphan / Chinidin hat eine Indikation für die Behandlung von PBA ohne Angabe der zugrunde liegenden Ursache.18
Pharmakologie und Wirkmechanismus
Dextromethorphan, das am häufigsten als Antitussivum in Husten- und Erkältungsmitteln verwendet wird, hat eine ZNS-Aktivität sowohl als nicht kompetitiver Antagonist des NMDA-sensitiven ionotropen Glutamatrezeptors als auch als Sigma-1-Rezeptoragonist.26-28 Diese Maßnahmen stimmen mit den vorherrschenden Theorien zur Pathophysiologie von PBA überein.1,6,8,9 Vorläufige Berichte, die auf die Wirksamkeit von Dextromethorphan bei PBA hindeuteten, veranlassten zusätzliche Untersuchungen zu seiner Verwendung zur Behandlung der Erkrankung.29,30
Damit Dextromethorphan seine beabsichtigte Wirkung entfalten kann, muss das Arzneimittel die neuronalen Ziele im ZNS erreichen. Die physiochemischen Eigenschaften von Dextromethorphan begrenzen jedoch seine Aufnahme. Bei oraler Verabreichung wird Dextromethorphan durch die Cytochrom-P450-2D6-Isoform (CYP2D6) schnell zu Dextrorphan metabolisiert, das anschließend glucuronidiert wird, was zu einer sehr geringen Bioverfügbarkeit von Dextromethorphan führt.31-34 Dextrorphan hat antitussive Wirkungen, und es wird angenommen, dass es die Verbindung ist, die für psychoaktive Eigenschaften verantwortlich ist, die auf einer höheren Affinität für den NMDA-Rezeptor beruhen.35,36 Um die orale Bioverfügbarkeit von Dextromethorphan zu erhöhen, besteht ein erfolgreicher Ansatz darin, den CYP2D6-Metabolismus durch gleichzeitige Verabreichung des CYP2D6-Inhibitors Chinidin zu hemmen.33,37 Klinische Studien, die sich auf die Modulation des Metabolismus von Dextrometh-Orphan durch gleichzeitige Verabreichung von Chinidin konzentrierten, stützten die Gründe für diesen Ansatz, und die relativ niedrig dosierte Kombination von Dextromethorphan und Chinidin wurde zur Grundlage für das für PBA zugelassene kommerzielle Produkt.18,34,38
Klinische Wirksamkeit
Doppelblinde klinische Studien liefern unterstützende Daten zur Wirksamkeit von Dextromethorphan/Chinidin bei der Behandlung von PBA. Brooks et al. untersuchten die Arzneimittelkombination in einer Dosis von jeweils 30 mg Dextromethorphan und Chinidin (zweimal täglich dosiert) bei Patienten mit ALS mit Vergleichsgruppen jedes Arzneimittels allein.39 Probanden, die die Medikamente in Kombination erhielten, zeigten signifikant größere Verbesserungen in der Center for Neurologic Study-Lability Scale (CNS-LS) um 3,3 Punkte im Vergleich zu Dextromethorphan allein und um 3,7 Punkte im Vergleich zu Chinidin allein für bis zu 28 Tage.39 Verbesserungen der Lebensqualität (QOL) und der Beziehungsqualität wurden auch in der Arzneimittelkombinationsgruppe im Vergleich zu jedem einzelnen Arzneimittel beobachtet.39 In einer Studie an MS-Patienten wurde die Kombination (jeweils 30 mg zweimal täglich) über einen Zeitraum von 85 Tagen mit Placebo verglichen.40 Ähnlich wie die Studie bei Patienten mit ALS zeigte die Kombinationsgruppe im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikant stärkere Verringerung der ZNS-LS-Werte sowie eine statistisch signifikante Verbesserung der Anzahl der Lach- oder Weinepisoden, der Lebensqualität, der Beziehungsqualität und der Schmerzintensitätsmaße.40
Die FDA-Zulassung für Dextromethorphan/Chinidin wurde auf der Grundlage einer großen kontrollierten Studie an 326 Patienten mit MS oder ALS mit klinisch signifikanter PBA erteilt. Die Patienten wurden entweder auf Placebo oder 2 Dosen Dextromethorphan / Chinidin, 30/10 mg oder 20/10 mg, zweimal täglich randomisiert. Alle Studiengruppen, einschließlich der Placebogruppe, zeigten im Vergleich zum Ausgangswert niedrigere tägliche Episodenraten von PBA und niedrigere ZNS-LS-Werte (Abb.29). Von den 283 Patienten, die die Studie abschlossen, hatten Patienten, die die Arzneimittelkombination in beiden Dosen erhielten, niedrigere tägliche Episodenraten von PBA im Vergleich zu Placebo; 46,9% und 49,0% niedrigere Raten bei Patienten, die mit der 30/10-mg-Dosis bzw. der 20/10-mg-Dosis behandelt wurden. Patienten, die die Arzneimittelkombination erhielten, erzielten eine stärkere Verringerung der ZNS-LS-Werte (-8,2 Punkte für die 30/10-mg-Gruppe; -8,2 Punkte für die 20/10-mg-Gruppe; -5,7 Punkte für die Placebogruppe).29
Es ist bemerkenswert, dass die American Academy of Neurology (AAN) Praxis Parameter Update auf die Versorgung von Patienten mit ALS eine Empfehlung für die Verwendung von Dextromethorphan / Chinidin vor seiner FDA-Zulassung. Der AAN empfahl, dass Dextromethorphan / Chinidin bei Symptomen eines pseudobulbären Affekts bei Patienten mit ALS als Empfehlung der Stufe B in Betracht gezogen werden sollte, wenn es von der FDA zugelassen wurde und die Nebenwirkungen akzeptabel waren.41 Darüber hinaus empfahlen die AAN-Richtlinien von 2014 zur Beurteilung und Behandlung psychiatrischer Störungen bei Personen mit MS, dass Dextromethorphan / Chinidin möglicherweise wirksam und sicher ist und zur Behandlung von Personen mit MS mit PBA in Betracht gezogen werden kann (Stufe C, 1 Klasse 2-Studie).42
Häufige Nebenwirkungen und Vorsichtsmaßnahmen
Dextromethorphan / Chinidin wird Patienten wahrscheinlich über einen längeren Zeitraum bei chronischen und fortschreitenden neurologischen Erkrankungen wie AD, MS und PD verabreicht, und es ist wichtig, dass ein langfristiges Sicherheitsprofil günstig ist. In einer Studie von Pioro et al. wurden die 20/10-mg- und 30/10-mg-Dextromethorphan / Chinidin-Behandlungsgruppen gut vertragen, mit niedrigen Abbruchraten. Unter den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen traten Stürze, Schwindel und Durchfall in der Dextromethorphan / Chinidin-Gruppe im Vergleich zu Placebo häufiger auf.29 Harnwegsinfektionen wurden auch in der Dextromethorphan / Chinidin-30/10-mg-Gruppe im Vergleich zu Placebo häufiger berichtet.29
Die längerfristige Sicherheit der Dextromethorphan/Chinidin-Behandlung von PBA wurde in einer offenen, 52-wöchigen, multizentrischen Studie untersucht.43 Insgesamt wurden 553 Patienten rekrutiert (40,3% hatten MS; 31,8% ALS; 8,3% Schlaganfall; 3.8%, TBI) und wurden mit Dextromethorphan/Chinidin 30/30 mg zweimal täglich behandelt.43 Die häufigsten Nebenwirkungen während der Behandlung waren Übelkeit (24,8%), Kopfschmerzen (22,8%), Schwindel (19,5%), Stürze (16,5%), Durchfall (16,3%), Müdigkeit (14,6%) und Schwäche (13,7%).43 Diese Langzeit-Nebenwirkungen stimmen mit den Ergebnissen placebokontrollierter Studien überein.
Da Dextromethorphan ein Substrat für CYP2D6 und Chinidin ein Inhibitor von CYP2D6 und p-Glykoprotein ist, besteht das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen.44 Dosisreduktionen von Desipramin, Paroxetin und Digoxin werden empfohlen, wenn das Dextromethorphan / Chinidin-Produkt verabreicht wird. Die Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Dextromethorphan / Chinidin erheblich zunehmen. Die Exposition von Desipramin kann sich um das 8-fache und die Digoxin- und Paroxetin-Exposition um das 2-fache erhöhen.18
Dextromethorphan hat das Potenzial, das Serotonin-Syndrom zu induzieren, ein potenziell tödliches Syndrom, das sich durch hohe Spiegel des Neurotransmitters Serotonin manifestiert.21,45 In Kombination mit Chinidin, das den Dextromethorphanstoffwechsel hemmt, sollte das Risiko eines Serotonin-Syndroms in Betracht gezogen werden. Aus diesem Grund dürfen Patienten, die Dextromethorphan / Chinidin einnehmen, 14 Tage vor und nach der Dextromethorphan / Chinidin-Therapie keine Monoaminoxidasehemmer einnehmen.18 Chinidin, das für die Verlängerung des QT-Intervalls bekannt ist, wird auch durch CYP3A4 metabolisiert, und diese Faktoren sollten bei Patienten in Betracht gezogen werden, die CYP3A4-hemmende Arzneimittel und Arzneimittel einnehmen, die auch das QT-Intervall verlängern können.46,47
Rolle des Apothekers bei der Überwachung von Patienten mit PBA
Aufklärung von Patienten und Pflegepersonal über PBA und verfügbare Behandlungen
Da Studien über die Auswirkungen von Apothekerinterventionen bei PBA noch nicht veröffentlicht wurden, sind Standardprozesse für die Patientenversorgung durch Apotheker und die klinische Beurteilung am besten für Patienten geeignet. Als untererkannter Zustand kann die Aufklärung von Patienten und ihren Betreuern über PBA dazu beitragen, die Wahrnehmung des Stigmas der Erkrankung zu verbessern und den sozialen Rückzug zu minimieren. Wenn Patienten noch nicht auf PBA untersucht wurden, können Apotheker die Verwendung der pathologischen Lach- und Weinskala vorschlagen, einer klinischen 18-Punkte-Interviewbewertung, die von einem geeigneten Gesundheitsdienstleister durchgeführt werden kann.48 Das CNS-LS-Tool, ein selbstverwalteter 7-Punkte-Fragebogen, der häufig in klinischen Studien mit PBA verwendet wird, kann auch nützlich sein, wenn es in der vorgesehenen klinischen Umgebung verwendet wird.49
Mit therapeutischen Alternativen, die sowohl zugelassene als auch Off-Label-Behandlungen umfassen, können und sollten Apotheker eine primäre Quelle für Arzneimittelinformationen für Patienten und ihre Pflegekräfte sein. Apotheker spielen auch eine Rolle bei der Beratung von verschreibenden Ärzten über geeignete Off-Label-Anwendungen von Arzneimitteln.50 In Situationen, in denen Patienten nicht in der Lage sind, ganze Kapseln zu schlucken, können Apotheker ihr Fachwissen auch nutzen, um flüssige Formulierungen von beispielsweise Dextromethorphan und Chinidin als Suspension zusammenzustellen.51
Unterstützung von Patienten / Betreuern bei Bewältigungsstrategien für das Leben mit PBA
Die Manifestationen von PBA können die Maßnahmen zur Lebensqualität von Patienten und ihren Betreuern negativ beeinflussen.52,53 Patienten mit PBA sind möglicherweise anfälliger für Depressionen, mit einer entsprechenden Neigung, Antidepressiva im Vergleich zu Kohorten ohne PBA häufiger einzunehmen.54 Dies kann Auswirkungen auf die Wahl einer geeigneten Pharmakotherapie für PBA haben.
Aufklärung ist für das klinische Management dieser Erkrankung unerlässlich. Patienten und Familienmitglieder müssen über die allgemeine Natur von PBA aufgeklärt werden, und Apotheker sind in einer guten Position, Patienten und Familienmitglieder über Erwartungen für die Dauer der Behandlung aufzuklären. Zum Beispiel kann bei TBI oder Schlaganfall der Behandlungsbedarf abnehmen, wenn die Genesung eintritt und die neurologische Funktion wiederhergestellt ist. Bei MS, ALS, AD und PD ist jedoch aufgrund ihrer fortschreitenden und irreversiblen Natur wahrscheinlich eine Behandlung über längere Zeiträume erforderlich. Zu lehren, dass PBA sich von Depressionen und anderen psychiatrischen Störungen unterscheidet, kann den emotionalen Stress für Patienten und Familienmitglieder minimieren. Apotheker können auch Patienten und Familienmitgliedern helfen, Aktivitäten oder Faktoren zu identifizieren, die Symptome wie Angstzustände oder übermäßigen Stress verschlimmern. Patienten, bei denen PBA auftritt, passen sich häufig an eine schwere Krankheit wie ALS, MS, Schlaganfall oder TBI an. Daher können Apotheker innerhalb eines interprofessionellen Modells Patienten und Familienmitgliedern die Verfügbarkeit und Integration nicht-pharmazeutischer Interventionen (z. B. körperliche, geistige und spirituelle Praktiken) im täglichen Leben nach der Diagnose dieser Störungen verstärken.
Managed-Care-Überlegungen in PBA
Zwei der wichtigsten Überlegungen bei der Bewertung der Pharmakotherapie durch Managed Care sind Kosten und Wirksamkeit. Die aktuellen Einzelhandelskosten des kommerziellen Kombinationsprodukts betragen ungefähr 800 USD für 60 Kapseln, was einer 30-tägigen Versorgung mit der empfohlenen Erhaltungsdosis von 1 Kapsel zweimal täglich entspricht. 55 Daher betragen die ungefähren Kosten bei Erhaltungsdosen 9600 USD pro Jahr. Die Kosten für die Patienten werden durch Faktoren wie Versicherungsschutz und mögliche finanzielle Unterstützung durch den Hersteller beeinflusst. Die Kosten der Pharmakotherapie sind jedoch nicht die einzigen zu berücksichtigenden Kosten.
Die potenziellen Einsparungen bei den gesamten Gesundheitskosten sollten auch in der Managed Care und anderen Umgebungen berücksichtigt werden. In einer Analyse von Veteranen mit TBI stellten Rudolph et al. fest, dass die gesamten Gesundheitskosten mit zunehmender Schwere der PBA-Symptome stiegen.56 Patienten mit ZNS-LS-Scores < 13 hatten durchschnittliche (± Standardabweichung) Gesamtkosten im Gesundheitswesen von $ 2825 (± $ 5172). Wenn die ZNS-LS-Scores der Patienten zwischen 13 und 20 lagen, stiegen die durchschnittlichen Gesamtkosten im Gesundheitswesen um etwa 900 USD auf 3721 USD (± 6826 USD). Für Patienten mit ZNS-LS-Scores ≥21 betrugen die durchschnittlichen Gesamtkosten im Gesundheitswesen 5718 USD (± 7233 USD), ein Anstieg von fast 3000 USD bei Patienten mit Scores < 13.56 Einer der Störfaktoren in der Studie war das Fehlen oder Vorhandensein einer posttraumatischen Belastungsstörung (PTBS). Patienten, bei denen PTBS diagnostiziert wurde, hatten bei allen ZNS-LS-Scores wesentlich höhere Gesundheitskosten als Patienten ohne PTBS.56 Obwohl die Ergebnisse dieser Studie in Umfang und Größe begrenzt sind und große Standardabweichungen aufweisen, deuten sie darauf hin, dass die Verwaltung von PBA die Gesamtkosten im Gesundheitswesen senken kann und dass weitere Studien zur Beantwortung der Frage gerechtfertigt sind.
Während die Wirksamkeit des kommerziellen Kombinationsprodukts die Prüfung der FDA bestanden hat, haben einige Kliniker Bedenken hinsichtlich des Fehlens direkter Vergleichsstudien mit anderen potenziell kostengünstigeren Therapien geäußert, die für PBA verwendet wurden; das heißt, die Off-Label-Verwendung von TCAs, SSRIs und anderen Produkten sowie die Gesamtauswirkungen des Arzneimittelmarketings auf die Gesundheitskosten.57-59 Ähnlich wie bei anderen hier zitierten Studien umfasste diese Studie die Herstellerunterstützung und die Mitautorschaft der Mitarbeiter. Das Fehlen von Studien, die keine Herstellerunterstützung bieten, kann anderen therapeutischen Bereichen ähnlich sein. Die Anerkennung der Unterstützung durch die Industrie und die Beteiligung an den veröffentlichten Studien adressieren einige Bedenken hinsichtlich der Transparenz und der möglichen Auswirkungen der Unterstützung durch die Industrie, die Klinikern bei fundierten Entscheidungen helfen können.60,61 Im Fall von PBA können Kliniker und Managed Care Professionals solche Entscheidungen auf die begrenzte Anzahl klinischer Studien mit Off-Label—Medikamenten und / oder auf die größeren, vom Hersteller gesponserten klinischen Studien sowie auf ihr klinisches Gesamtwissen stützen.
Fazit
PBA ist eine untererkannte und unterbehandelte Erkrankung, von der in den Vereinigten Staaten mehr als 2 Millionen Menschen betroffen sind. Zu den Behandlungsoptionen gehören die Off-Label-Verwendung von zentral wirkenden Medikamenten wie Antidepressiva und die von der FDA zugelassene Arzneimittelkombination Dextromethorphan und Chinidin. Weitere Ressourcen finden Sie in Tabelle 2. Mit einer angemessenen Ausbildung können Apotheker eine wichtige Rolle bei der Aufklärung, Bewertung und Überwachung pharmakologischer Behandlungen für PBA spielen, die möglicherweise zu besseren Ergebnissen führen können. Sie können mit Patienten, Pflegekräften und anderen Angehörigen der Gesundheitsberufe bei der Verwaltung von PBA zusammenarbeiten. Autorenzugehörigkeit: Loma Linda Universität, Loma Linda, CA; Marshall B. Ketchum Universität, Fullerton, CA.
Finanzierungsquelle: Diese Aktivität wird durch ein unabhängiges Bildungsstipendium von Avanir Pharmaceuticals, Inc. unterstützt.
Offenlegung des Autors: Dr. Chen hat berichtet, dass er keine relevanten finanziellen Beziehungen zu kommerziellen Interessen hat, die offengelegt werden müssen.
Informationen zur Urheberschaft: Analyse und Interpretation von Daten; kritische Überarbeitung des Manuskripts für wichtige intellektuelle Inhalte; und Aufsicht.
Korrespondenz richten an: [email protected] .
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