Curcumin, ein im Handel erhältliches Nahrungsergänzungsmittel, wurde für die Verwendung als chemopräventives Mittel und als Anti-Krebs-Therapie bei Prostatakrebs untersucht (1). Die Antitumoraktivität von Curcumin und seinen Analoga ist aus präklinischen Studien unter Verwendung von Prostatakrebsmodellen gut dokumentiert, einschließlich seiner Auswirkungen auf die Androgenrezeptor (AR) -Signalisierung und zahlreiche nachgeschaltete Ziele (z. B. VEGF, PTEN, NF-kB) (2-7). Es wurde gezeigt, dass Curcumin die AR-Expression herunterreguliert, die AR-Bindung an das Androgen-Antwortelement des prostate Specific Antigen (PSA) -Gens begrenzt und die Expression von PSA in LNCaP-Zellen verringert (2). Es wurde gezeigt, dass Pyridinanaloga von Curcumin eine hemmende Wirkung auf die CWR-22Rv1 AR-Aktivität und das Zellwachstum haben (5). Curcumin war auch wirksam bei der Verzögerung des Tumorwachstums und der Unterdrückung der AR-Expression in einem LNCaP-Xenotransplantat-Modell (3,8). Eine klinische Phase-I-Studie zeigte auch, dass eine Dosis von 8.000 mg dem Menschen mit minimaler Toxizität sicher verabreicht werden kann (9). Angesichts der minimalen Toxizität und vielversprechenden präklinischen Aktivität wäre die Begründung für die Zugabe von Curcumin zur Standardtherapie (z. B. Docetaxel) eine attraktive therapeutische Option für Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC), wenn die klinische Wirksamkeit nachgewiesen werden könnte.
Die von Mahammedi et al. in der Onkologie verabreicht Docetaxel(75 mg/m2 IV-Infusion, einmal alle 21 Tage für 6 Zyklen) in Kombination mit Curcumin (6.000 mg oral, einmal täglich) zu 30patienten mit mCRPC ohne vorherige Chemotherapie (10). Ein objektives PSA-Ansprechen (definiert als Reduktion des Serum-PSA um mindestens 50%) wurde bei 59% der Patienten (n = 17) erzielt, während 40% der Patienten mit messbaren oder auswertbaren Läsionen (6 von 15 Patienten) ein partielles Ansprechen aufwiesen. Die Studie führte jedoch keine pharmakokinetische Analyse durch, um die Expositions-Wirkungs-Beziehung im Zusammenhang mit Curcumin-Plasmakonzentrationen zu charakterisieren. Die in der Studie beobachteten schweren Toxizitäten waren auf die Docetaxel-Komponente der Therapie zurückzuführen, und 89% der Patienten waren mit der täglichen Curcumin-Verabreichung konform. Die Studie maß auch Zweibiomarker, die mit neuroendokriner Differenzierung (NED), Chromogranin A (CgA) und neurospezifischer Enolase (NSE) assoziiert sind. Die findings suggested eine Korrelation zwischen Baseline-CgA und Baseline-PSA, und einige Gründe für die weitere Verwendung von NSE als Biomarker der treatmentresponse. Das mediane Gesamtüberleben (OS) der Studie betrug 18 Monate, mit einer statistisch signifikanten Assoziation von abnormalen NSE-Werten und höherem OS (10). Die Patientenstichprobengröße ist zu klein, um einen relativen Nutzen dieser Studie zu bestimmen.
Das mediane OS von Curcumin in Kombination mit Docetaxel unterschied sich nicht signifikant von der wegweisenden Phase-III-Studie TAX-327, in der die Docetaxel-Monotherapie alle 3 Wochen untersucht wurde (OS: 18,9 Monate) (11). Obwohl Mahammedi etal. im Vergleich zur Ansprechrate der SWOG-9916-Studie, in der Docetaxel in Kombination mit Estramustin untersucht wurde (PSAresponse-Rate: 50%), unterschied sich das mediane OS ebenfalls nicht signifikant von dieser Studie (OS: 17, 5 Monate) (12). Die fehlende Verbesserung des OS stellt die klinische Wirksamkeit der synergistischen Kombination von Curcumin mit Docetaxel in Frage. Die Forscher leiteten jedoch eine multizentrische, randomisierte Phase-II-Follow-up-Studie ein, die derzeit läuft Vergleich der Docetaxel- und Curcumin-Kombination mit Docetaxel-Monotherapie als Erstlinientherapie für mCRPC.Clinicaltrials.gov kennung: NCT02095717). Ob diese Studie einen günstigen Zeitpunkt für das Fortschreiten der Krankheit nachweisen kann, bleibt abzuwarten; es ist auch ungewiss, ob pharmakokinetische Bewertungen durchgeführt werden (wie von Mahammedi et al.), um mit dem klinischen Ergebnis zu korrelieren.
Das Fehlen einer korrelativen pharmakokinetischen Analyse ist eine wesentliche Einschränkung der von Mahammedi etal. Curcumin wird schlecht absorbiert und unterliegt einem ausgedehnten Phase-II-Metabolismus (z. B. Glucuronidierung und Sulfatierung) (13). Trotz der Verabreichung hoher Dosen stimmen die Messungen der Plasmakonzentrationen von freiem Curcumin mit sehr geringen Expositionen im Vergleich überein (AUC0−24 von 13,74 ± 5,63 nmol · h / ml)(9). Obwohl ein Großteil von Curcumin im Plasma glucuronidiert oder sulfatiert ist, stimmen die Konzentrationen dieser Metaboliten immer noch mit einer schlechten Bioverfügbarkeit überein (14). Eine Analyse der konjugierten Metaboliten zeigte eine signifikante Interpatientenvariabilität der maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) und der Steady-State-Konzentrationen 2 bis 6 Stunden nach Gabe (0 bis 125 ng/ml bzw. 22 bis 41 ng/ml) (14). Die Bildung von Phase-II-Metaboliten und die begrenzte Bioverfügbarkeit behindern die Reproduzierbarkeit pharmakokinetischer Daten über eine Patientenpopulation hinweg und verringern die Wahrscheinlichkeit eines signifikanten Ansprechens auf die Therapie. Darüber hinaus zeigen neuere präklinische Untersuchungen, Dasscurcumin OATP1B1, OATP1B3 und CYP3A4 in menschlichen Lebermikrosomen wirksam hemmt, was auf eine Abnahme der hepatozytenvermittelten Aufnahme und des Metabolismus von Docetaxel hindeutet (15). Die Messung der Curcumin- und Docetaxel-Plasmakonzentrationen ist notwendig, um eine klinisch signifikante Arzneimittelexposition und nachfolgende Verbesserungen des klinischen Ansprechens zu validieren. Die Korrelation der Curcumintherapie mit dem klinischen Nutzen ist unklar, da eine pharmakokinetische Analyse von Mahammedi et al.
Viele Forschungen konzentrierten sich auf die Optimierung des pharmakokinetischen Profils von Curcumin. Ein Ansatz umfasste die Verwendung von Piperin zur Hemmung der Leber- und Darmglucuronidierung, von der gezeigt wurde, dass sie die Bioverfügbarkeit von freiem Curcumin bei Menschen um 2.000% erhöht (16). Eine große Anstrengung zur Verbesserung der Pharmakokinetik von Curcumin umfasste die Entwicklung von Nanoformulierungen unter Verwendung von Liposomen, Cyclodextrinen, Polymeren und anderen einzigartigen Verabreichungssystemen (17). Curcumin-basierte Nanopartikelformulierungen könnten Probleme der schlechten oralen Absorption (wahrscheinlich durch intravenöse Verabreichung) umgehen, die Exposition im Plasma besser kontrollieren und möglicherweise die Ablagerung im Tumorgewebe verbessern. Ein Beispiel umfasst ein Anti-PSMA-konjugiertes Curcumin-beladenes Poly (Lactid-Coglycolid) (PLGA) -Nanopartikel, das sowohl in vitro als auch in vivo eine Zielselektivität gegenüber Prostatakrebszellen gezeigt hat, die PSMA exprimieren (18). Eine andere Formulierung, die Docetaxel und Curcumin in Lipid-Polymer-Hybrid-Nanopartikeln co-verkapselt, hemmt das Tumorwachstum bei Mäusen, die PC-3-Prostatakrebs-Xenotransplantate tragen, was auf die Synergie der Behandlungskombination hindeutet (19).
Curcuminderivate könnten auch eine vielversprechende Alternative zu Nanoformulierungen darstellen. Ein bemerkenswertes Curcumin-Analogon ist ASC-J9, das über SAR-Studien (Structure-Activity Relationship) entdeckt wurde (20). Es wurde gezeigt, dass ASC-J9 das Tumorwachstum bei Mäusen mit CWR-22Rv1-Xenotransplantaten hemmt und sowohl die ARS-Variante in voller Länge als auch die Spleißvariante abbaut (6,21). In jüngerer Zeit wurde gezeigt, dass ASC-J9 ARs mit der F876L–Mutation inC4-2- und DU-145-Zellen abbaut und die Invasion von Stamm- / Vorläuferzellen (S / P) von Prostatakrebs durch Veränderung der EZH2 / STAT3-Signalisierung unterdrücktin Mäusen mit CWR-22RV1 CD133 + S / P Xenotransplantaten (22,23). Die präklinischen Daten von ASC-J9 deuten auf eine Antitumoraktivität gegen häufig berichtete Wege der Behandlungsresistenz bei Patienten mit mCRPC hin(24). Zusätzlich induzierte der Einbau von ASC-J9 in PLGA-Nanopartikel die Apoptose östrogenabhängiger Brustkrebszellen (MCF-7-Zellen) bei niedrigeren Dosen als die reine Verbindung (25).Während die präklinischen Studien dieser neuartigen Curcuminformulierungen und -derivate vielversprechend sind, muss ihr klinischer Nutzen noch ermittelt werden.
Die Studie von Mahammedi et al. hat keine starke Begründung für die Entwicklung der Kombination Docetaxel und Curcumintherapie bei Patienten mit mCRPC. Obwohl keine signifikante Verbesserung des OS nachgewiesen wurde, betonte die Studie unbeabsichtigt die Bedeutung der Generierung von Expositions-Wirkungs-Daten in klinischen Studien und die bemerkenswerten Mängel von Curcumin als Therapeutikum. Der Erfolg von Curcumin als Antikrebstherapie wird von der Entwicklung einer verbesserten Formulierung und / oder eines Analogons abhängen, um ein günstiges pharmakokinetisches Profil und eine verbesserte Wirksamkeit zu erzeugen, gefolgt von biomarkergesteuerten Studien, um den Wirkmechanismus zu validieren und die Untergruppe der Patienten zu identifizieren, die am wahrscheinlichsten auf das Behandlungsschema ansprechen. Der zukünftige klinische Nutzen von Curcumin wird wahrscheinlich nach fortgesetzten Bemühungen zur Optimierung der Liefer- und Strukturaktivitätsbeziehung der Verbindung bestimmt.