US Pharm. 2018;43(6):26-28.
ZUSAMMENFASSUNG: Rheumatoide Vaskulitis (RV) ist eine extraartikuläre Manifestation der rheumatoiden Arthritis (RA), die sich im Verlauf einer langjährigen Erkrankung entwickelt. Diese Störung ist mit einer schlechten Prognose verbunden, und Haut- und neurologische Beteiligung ist häufig. RV tritt häufiger bei Männern, Rauchern und solchen mit seropositiver oder knotiger RA auf, und die histologische Diagnose ist schwierig. Die Inzidenz von RV ist in den letzten zehn Jahren erheblich zurückgegangen; die Sterblichkeit bleibt jedoch hoch. Die meisten Patienten werden mit einer Pulskortikosteroidtherapie in Verbindung mit anderen Immunsuppressiva behandelt. Darüber hinaus bieten biologische Wirkstoffe, krankheitsmodifizierende Antirheumatika und monoklonale Antikörper auf der Grundlage aktueller klinischer Erfahrungen vielversprechende Möglichkeiten zur Prävention und Behandlung von RV. Raucherentwöhnung sollte ebenfalls empfohlen werden.
Rheumatoide Vaskulitis (RV), eine extraartikuläre systemische Manifestation der rheumatoiden Arthritis (RA), ist die schwerwiegendste und ungewöhnlichste Komplikation der langjährigen RA und ihre Prognose ist schlecht. Die mit rheumatoider Erkrankung assoziierte aktive Vaskulitis tritt bei etwa 1% dieser Patientenpopulation auf. Sich entwickelnde genetische und immunologische Studien und klinische Erfahrungen mit Biologika sind vielversprechend für die zukünftige Prävention und Behandlung von RV. Der Apotheker kann eine wichtige Rolle bei der Beratung von RA-Patienten spielen, insbesondere wenn ihre Krankheit bis zur Entwicklung von RV fortgeschritten ist. Dieser Artikel wird kurz die Pathophysiologie untersuchen, Epidemiologie, und klinische Diagnose von RV und diskutieren die aktuelle Behandlung von RV mit neuen Mitteln, die RV verbessern oder sogar verhindern können.1
Pathophysiologie und Epidemiologie
RA ist eine systemische entzündliche Erkrankung mit einer Pathologie, die die weit verbreiteten Auswirkungen von Entzündungen widerspiegelt. RV ist häufig mit einer erheblichen potenziellen Morbidität verbunden und erfordert eine intensive immunsuppressive Therapie. Unkontrollierte systemische Entzündungen und aggressive atherosklerotische Gefäßerkrankungen können Vaskulitis-Manifestationen nachahmen, was stark darauf hindeutet, dass die histopathologische Bestätigung der Vaskulitis notwendig ist. Eine Entzündung, die mehr als drei Zellschichten des Gefäßes umfasst, ist ein empfindlicher und spezifischer Befund zur Unterscheidung von RV von RA ohne Vaskulitis.2 Perivaskuläre Infiltrate, die die Gefäßwand nicht betreffen, können bei RA ohne Vaskulitis beobachtet werden, daher sollte dieser histologische Befund nicht zur Unterstützung einer Diagnose einer Vaskulitis verwendet werden. Eine große Studie, an der Patienten des Imsengco Clinic Rochester Epidemiology Project und mehrerer schwedischer Kohorten teilnahmen, ergab einen starken Zusammenhang zwischen Rauchen und der Entwicklung von RV.3 Fall-Kontroll-Studien haben gezeigt, dass neben dem Tabakkonsum auch Rheumafaktor-Positivität, männliches Geschlecht, Rheumaknoten und ein höheres Alter zu Beginn oder eine langjährige Erkrankung Risikofaktoren für RV sind.4
Es wurde berichtet, dass die Prävalenz von RV abnimmt, wobei der Rückgang möglicherweise auf eine verbesserte Kontrolle der rheumatoiden Arthritis im Zeitalter der biologischen DMARD-Therapie (Disease-Modifying Antirheumatic Drug) zurückzuführen ist.1 In klinischen Berichten wurde die Prävalenz von RV auf einen Bereich von weniger als 1% bis 5% geschätzt, während Autopsiestudien eine Prävalenz von 15% bis 31% berichteten.5 Interessanterweise kam 2006 eine retrospektive Kohortenstudie in den USA zu dem Schluss, dass die Prävalenz von RV in den letzten Jahrzehnten zurückgegangen ist. Dies hat die Frage aufgeworfen, ob dieser Rückgang ursächlich mit einer verbesserten Behandlung von RA zusammenhängt.6
Die mit RV verbundene Morbidität und Mortalität ist erheblich. Studien haben gezeigt, dass die 5-Jahres–Mortalitätsrate 30% bis 50% beträgt und die Morbiditätsraten aufgrund von Krankheitskomplikationen oder vaskulitisbehandlungsbedingter Toxizität sogar noch höher sind. Daher ist es unbedingt erforderlich, RV richtig zu diagnostizieren und die am besten geeignete Behandlung auszuwählen, um unerwünschte Ereignisse zu begrenzen.7
Klinische Diagnose
RV kann praktisch jedes Organ des Körpers betreffen, aber normalerweise sind die Haut und die peripheren Nerven beteiligt. In vielen Fallserien sind bei mehr als 90% der Patienten die Haut oder periphere Nerven beteiligt. Kutane Manifestationen von RV sind der häufigste Typ und umfassen tastbare Purpura, Knötchen, Geschwüre und digitale Nekrose. Wenn Hautbefunde vorliegen, ist eine sorgfältige Suche nach anderen systemischen Manifestationen erforderlich, um die Schwere der vaskulitischen Präsentation zu charakterisieren. Hautbeteiligung ohne andere Organsystembeteiligung trägt eine günstigere Prognose.8
Nach kutanen Manifestationen ist das periphere Nervensystem der nächsthäufigste Beteiligungsbereich; Dieser Zustand ist als vaskulitische Neuropathie bekannt. Distale symmetrische sensorische Polyneuropathie, distale motorische oder kombinierte Neuropathie und Mononeuritis Multiplex umfassen den Bereich der Manifestationen des peripheren Nervensystems. Mononeuritis Multiplex hat drei klinische Merkmale: Asymmetrie, Asynchronität und eine Vorliebe für distale Nerven.1
Aortitis ist eine seltene Komplikation von RV, mit Potenzial für die Entwicklung von Aortenklappeninsuffizienz, Aneurysma und Ruptur.1
Labortests können eine Diagnose einer systemischen RA oder RV unterstützen, aber nicht bestätigen. Die Befunde können Anämie chronischer Entzündungen, Erhöhung der Erythrozytensedimentationsrate oder C-reaktives Protein, polyklonale Hypergammaglobulinämie und RA-assoziierte Autoantikörper umfassen. Komplementspiegel können während einer aktiven Erkrankung dynamisch gesenkt werden und können zusammen mit entzündlichen Parametern nützliche Follow-up-Informationen liefern. Die Lage eines Geschwürs an den dorsalen Füßen oder Schienbeinen, im Gegensatz zu distal gelegenen Stellen, kann dazu beitragen, RV-Geschwüre von anderen Quellen vaskulärer Insuffizienz zu unterscheiden.1
Behandlungsmöglichkeiten
Um Behandlungsansätze für den Patienten mit RV zu bestimmen, ist ein Verständnis des klinischen Kontexts, in dem diese extraartikuläre Manifestation der RA auftritt, unerlässlich. Die meisten Patienten werden mit einer Pulskortikosteroidtherapie in Verbindung mit anderen Immunsuppressiva behandelt. Die Aggressivität der RV-Behandlung wird typischerweise durch den Grad der Organsystembeteiligung bestimmt. Leichte Erkrankungen der Haut oder der peripheren Nerven können mit Prednison und Methotrexat oder Azathioprin behandelt werden; Eine schwerwiegendere Organsystembeteiligung kann eine Behandlung mit höher dosierten Kortikosteroiden und Cyclophosphamid oder biologischen Wirkstoffen erfordern.1,9
Die Prednisontherapie ist für die anfängliche Verringerung der systemischen Entzündung unerlässlich. Die Dosierung hängt vom Grad der Entzündung und dem Grad der Organsystembeteiligung ab. Typische Dosierung reicht von 30 bis 100 mg zweimal täglich zu Beginn. Beteiligung des Zentralnervensystems, akutes Nierenversagen und akuter Myokardinfarkt sind schwerwiegende Manifestationen, die eine intravenöse Kortikosteroidtherapie und die Berücksichtigung von zytotoxischen oder biologischen Wirkstoffen erfordern. Cyclophosphamid und Prednison wurden in der Vergangenheit in schweren systemischen RV-Fällen angewendet, können jedoch eine erhebliche Toxizität verursachen.1,9
In milderen Fällen ist Methotrexat 10 bis 25 mg pro Woche oral oder IM die DMARD der Wahl, um mit Prednison zu paaren. Es ist bei RA gut untersucht, es verringert erosive Arthritis und systemische Entzündungen, und seine Verwendung bei RA-Vaskulitis wird in Berichten unterstützt. Azathioprin ist eine weitere getestete Alternative bei 50 bis 150 mg pro Tag in geteilten Tagesdosen. Es ist darauf zu achten, dass die Dosis entsprechend den Blutbildern und Lebertests titriert wird.1,10 Mycophenolat wurde auch in einer Dosierung von 1.000 bis 2.000 mg zweimal täglich verwendet.
Einige klinische Beweise unterstützen die Verwendung von biologischen Wirkstoffen (Anti–Tumor-Nekrose-Faktor-Medikamente) bei refraktärem RV, während andere Berichte die Frage nach kausalen Assoziationen zwischen biologischen Wirkstoffen und RV aufgeworfen haben. Schwere RA, die auf andere Behandlungen nicht ansprechen, erfordern eher eine Behandlung mit einem biologischen Wirkstoff und führen eher zu RV, aber die beiden Zustände sind möglicherweise nicht kausal miteinander verbunden.11
Berichte beschreiben auch drei Fälle von Rituximab, die erfolgreich zur Behandlung von RV eingesetzt wurden. Rituximab, ein monoklonaler Anti-B-Zell-Antikörper, wurde erfolgreich bei Patienten mit hohen Autoantikörperspiegeln, komorbider Neutropenie oder Lebererkrankung eingesetzt. Es wird als zwei 500-mg-Infusionen im Abstand von 14 Tagen verabreicht. Der Befund von hohen Rheumafaktor- und zyklischen citrullinierten Peptid-Antikörpertitern in RV und beobachtete Abnahmen mit erfolgreicher Behandlung verleiht theoretische Unterstützung für die Verwendung von Rituximab. Seine Verwendung wird auch durch aufkommende Beweise für die Wirksamkeit bei anderen Arten von systemischer Vaskulitis, einschließlich Wegener-Granulomatose, unterstützt.12
Klassisch ist RV ein entzündlicher vaskulärer Prozess; Daher wird eine aggressive Behandlung traditioneller Risikofaktoren für atherosklerotische Erkrankungen dringend empfohlen. Raucherentwöhnung sollte ebenfalls empfohlen werden. Die Behandlung von erhöhtem Blutdruck und Cholesterin ist wichtig.13
Schlussfolgerung
Es wurde berichtet, dass RV zu den schwerwiegendsten Komplikationen der RA gehört. Zusätzlich zu traditionellen Therapien bieten neuere RA-Behandlungen, einschließlich biologischer Therapien, eine breitere Palette potenzieller therapeutischer Optionen; es gibt jedoch keine kontrollierten Studien, die die Behandlung leiten. Insgesamt können die Krankheitsmanifestation, die Schwere der Organbeteiligung und die Gewebebestätigung zu Behandlungsentscheidungen führen. Neue genetische Entdeckungen, histopathologische und immunologische Studien, und aktuelle klinische Erfahrungen mit biologischen Wirkstoffen bieten Versprechen für die Prävention und Behandlung von RV. In jedem Fall wird die Diagnose von RV in der Regel durch Biopsie oder Angiographie vor Beginn der immunsuppressiven Therapien bestätigt. Apotheker sind in der einzigartigen Lage, Patienten über die Komplikationen von RV zu informieren und ihnen zu raten, sich an ihr Arzneimittelschema zu halten und ungewöhnliche unerwünschte Wirkungen ihrem Arzt oder Apotheker zu melden.
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