Als Schauspieler gab Cox sein Debüt in dem gefeierten Film Deliverance von 1972. In einer Szene spielt er das Instrumental „Dueling Banjos“ auf seiner Gitarre mit einem Banjo spielenden Bergjungen, gespielt von Kinderschauspieler Billy Redden. Er wurde für die Rolle eingestellt, weil er Gitarre spielen konnte. Cox veröffentlichte 2012 seine Autobiografie, in der er seine Erfahrungen bei der Herstellung des Films erzählte.
In den Jahren 1974-1975 spielte Cox in der kurzlebigen familienorientierten Serie Apple’s Way, die von Earl Hamner, dem Schöpfer von The Waltons, kreiert wurde. Er erschien auch als Mr. Webb in einer Fernsehproduktion unserer Stadt. Im Jahr 1977 erschien er in der Episode „Devil Pack“ aus der Serie Quinn Martin’s Tales of the Unexpected. 1984, 12 Jahre nach Deliverance, spielte Cox erneut ein Mitglied einer kleinen Gruppe von Männern, die verloren sind, diesmal in der Wüste von Nevada, und im Low-Budget-Film Courage von blutrünstigen Einheimischen gejagt werden.
Eine von Cox ‚Rollen war die von Dr. John Gideon in der letzten Staffel des medizinischen Fernsehdramas St. Elsewhere. Cox Charakter wurde von Dr. Donald Westphall (Ed Flanders) am Ende der dritten Episode der sechsten Staffel mooned.
Cox ‚erste Rolle in einem Big-Budget-Film kam 1984 als Lt. Andrew Bogomil in Beverly Hills Cop, und er kehrte 1987 in die Rolle in Beverly Hills Cop II zurück.
Im selben Jahr erschien Cox im Paul Verhoeven Film RoboCop als der Erzschurke Richard „Dick“ Jones.
Im Jahr 1990 spielte Cox als Los Angeles Polizeichef Roger Kendrick in der kurzlebigen Cop Rock, präsentiert eine auffallende physische Ähnlichkeit mit der realen Welt amtierenden Chef Daryl Gates. Im selben Jahr trat er auch als antagonistischer Mars-Administrator Vilos Cohaagen in Total Recall auf.
Cox hatte einen bemerkenswerten Auftritt in Star Trek: Die nächste Generation als „effizienter, aber unpersönlicher“ Kapitän Edward Jellico in der zweiteiligen Episode „Chain of Command“. Er spielte auch Henry Mason, der Vater von Bree Van de Kamp (Marcia Cross) auf Desperate Housewives.
1997 porträtierte Cox den fiktiven Präsidenten der Vereinigten Staaten Jack Neil in dem Film Murder at 1600. Cox porträtierte auch John Ramsey in dem 2000 TV-Film Perfect Murder, Perfect Town und Senator / Vizepräsident Robert Kinsey in Stargate SG-1.
Cox hatte eine Rolle in The Starter Wife. Er spielte Pappy McCallister, den Ehemann von Molly Kagans bester Freundin Joan.
Cox hat gelegentlich Animationsarbeit geleistet und dem tyrusischen Deserteur Doc in Invasion America und Senator McMillan in Todd McFarlanes Spawn seine Stimme verliehen.
Cox gastierte 2011 in einer Episode von Matthew Perrys Serie Mr. Sunshine.
Cox spielte Walter Kenney in Dexter, Staffel sechs, Folge drei („Smokey und der Bandit“).
Cox gastierte in einer Episode von Diagnosis Murder mit dem Titel „The Pressure to Murder“, Episode 9, Staffel drei.
2018 spielte Cox in Staffel 6 von Nashville gegen Gideon Claybourne.