Am 8. Mai 1541 südlich des heutigen Memphis, Tennessee, erreicht der spanische Eroberer Hernando de Soto den Mississippi, einer der ersten europäischen Entdecker, die dies jemals taten. Nach dem Bau von Flachbooten überquerten de Soto und seine 400 zerlumpten Truppen den großen Fluss im Schutz der Nacht, um den bewaffneten amerikanischen Ureinwohnern auszuweichen, die täglich in Kriegskanus auf dem Fluss patrouillierten. Von dort aus gingen die Konquistadoren in das heutige Arkansas und setzten ihre zweijährige fruchtlose Suche nach Gold und Silber in der amerikanischen Wildnis fort.
De Soto wurde in den letzten Jahren des 15.Jahrhunderts geboren und kam 1514 zum ersten Mal in die Neue Welt. Bis dahin hatten die Spanier Stützpunkte in der Karibik und an den Küsten des amerikanischen Festlandes eingerichtet. Als feiner Reiter und wagemutiger Abenteurer erkundete de Soto Mittelamerika und sammelte durch den indischen Sklavenhandel beträchtlichen Reichtum an. 1532 schloss er sich Francisco Pizarro bei der Eroberung Perus an. Pizarro, de Soto und 167 anderen Spaniern gelang es, das Inka-Reich zu erobern, und de Soto wurde ein reicher Mann. Er kehrte 1536 nach Spanien zurück, wurde aber bald unruhig und eifersüchtig auf Pizarro und Hernando Cortes, deren Ruhm als Konquistadoren seinen eigenen überschattete. Der heilige römische Kaiser Karl V. antwortete, indem er de Soto zum Gouverneur Kubas mit dem Recht machte, Florida und damit das nordamerikanische Festland zu erobern.
Ende Mai 1539 landete de Soto an der Westküste Floridas mit 600 Soldaten, Dienern und Stab, 200 Pferden und einem Rudel Bluthunde. Von dort aus machte sich die Armee daran, die Eingeborenen zu unterwerfen, alle Wertsachen zu beschlagnahmen, auf die sie stießen, und die Region für die spätere spanische Kolonisation vorzubereiten. De Soto reiste durch Florida, Georgia, South Carolina, über die Appalachen und zurück nach Alabama und fand nicht das Gold und Silber, das er sich wünschte, aber er beschlagnahmte eine wertvolle Perlensammlung in Cofitachequi im heutigen Georgia. Eine entscheidende Eroberung entzog sich den Spaniern, da den Vereinigten Staaten die großen, zentralisierten Zivilisationen Mexikos und Perus fehlten.
Wie es die Methode der spanischen Eroberung anderswo in Amerika war, misshandelte und versklavte de Soto die Eingeborenen, denen er begegnete. Die indischen Krieger, denen sie begegneten, wurden größtenteils von den spanischen Reitern eingeschüchtert und hielten Abstand. Im Oktober 1540 wurde jedoch der Spieß umgedreht, als eine Konföderation von Indianern die Spanier in der befestigten indischen Stadt Mabila in der Nähe des heutigen Mobile, Alabama, angriff. Alle Indianer wurden zusammen mit 20 von de Sotos Männern getötet. Mehrere hundert Spanier wurden verwundet. Darüber hinaus flohen die indischen Wehrpflichtigen, auf die sie angewiesen waren, um ihre Vorräte zu tragen, mit dem Gepäck.
De Soto hätte nach Süden marschieren können, um sich mit seinen Schiffen entlang der Golfküste zu versammeln, aber stattdessen befahl er seine Expedition nach Nordwesten auf der Suche nach Amerikas schwer fassbaren Reichtümern. Im Mai 1541 erreichte und überquerte die Armee den Mississippi, wahrscheinlich der erste Europäer, der dies tat. Von dort, Sie reisten durch das heutige Arkansas und Louisiana, immer noch mit wenigen materiellen Gewinnen für ihre Bemühungen. De Soto kehrte zum Mississippi zurück und starb am 21.Mai 1542 an Fieber an seinen Ufern. Damit die Indianer nichts von seinem Tod erfuhren und damit de Sotos Göttlichkeitsansprüche widerlegten, begruben seine Männer seinen Körper im Mississippi.
Die Spanier, jetzt unter dem Kommando von Luis de Moscoso, reisten wieder nach Westen und überquerten Nordtexas, bevor sie zum Mississippi zurückkehrten. Nachdem fast die Hälfte der ursprünglichen Expedition tot war, bauten die Spanier Flöße und reisten den Fluss hinunter zum Meer, um dann die texanische Küste hinunter nach Neuspanien zu gelangen und schließlich Ende 1543 Veracruz, Mexiko, zu erreichen.